中藥經皮給藥的研究＊

樊藝婕 李彤輝 吳 茵 辛永潔 張 曄 張 欣 陜西中醫(yī)學院 （咸陽 712046）

經皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery systems，簡稱TDDS）或稱經皮治療系統(tǒng)（trandermal thrapeutic systerms簡稱TTS）是藥物通過皮膚吸收的一種方法，藥物經由皮膚吸收進入人體血液循環(huán)并達到有效血藥濃度、實現疾病治療或預防的一類制劑。雖然經皮給藥這個概念出現在1924年，但是直到1979FDA批準的東莨菪堿經皮給藥制劑才上市，經皮給藥制劑作為一種新的控制釋放技術才受到了廣泛的關注。經皮給藥制劑的特點，是控制釋放藥物通過皮膚進入體循環(huán)和減少藥物的給藥次數及其相關的副作用。美國獲得200余項國家專利，其中超過35種TDD產品已經被批準在美國銷售其活性成分，大約16種已批準使用全球。統(tǒng)計顯示預計2005年市場銷售12.7%億美元，2010年增加到21.5億美元，到2015年的315億美元，幾乎所有主要和次要的制藥公司的都在發(fā)展TDDS制劑［1］。

1 經皮給藥系統(tǒng)的基本類型［2］1.1 膜控釋型（membrance－moderated type） 基本構造主要是由無滲透性的封層、藥物貯庫、控釋膜、黏膠層和防粘層五部分組成。控釋膜為微孔性或非微孔性聚合物膜，控制藥物從貯庫中釋放的速率。如Bagyalakshmi J［3］等對氨芐青霉素鈉的膜控釋透皮吸收系統(tǒng)研究，Rao PR［4］等以藥物吲哚美辛為模型研究設計了一種有效的膜控釋透皮給藥系統(tǒng)。

1.2 粘膠分散型（adhesive－dispersion type） 該系統(tǒng)是將藥物均勻分散于粘合劑中形成藥物貯庫，上面再覆蓋粘合材料，以代替膜控型的控釋聚合物膜起控釋作用，如Ghosh TK［5］等對美沙酮粘膠分散型透皮制劑進行體外滲透研究。

1.3 骨架擴散型（matrix－diffusion type） 該系統(tǒng)是將藥物均勻分撒或溶解于聚合物骨架中，聚合物骨架起控釋作用，如Nalluri BN［6］等制備和評估納曲酮及它的前體（3－O－acetyl ester）的骨架擴散透皮制劑，Jain SK［7］等研制并鑒定鹽酸地爾硫卓透皮制劑。

1.4 微貯庫型（microreservoir type） 該系統(tǒng)可以看成貯庫和骨架型的結合。藥物固體首先分散在親水性聚合物中，然后再高速攪拌，均勻分散于親脂性聚合物中，形成微球狀的藥物貯庫，迅速交聯形成彈性體加強固定。典型的產品為美國Searle公司的硝酸甘油透皮貼膜（Nitrodisc）。

2 傳統(tǒng)的中藥經皮給藥制劑［8］傳統(tǒng)的中藥經皮給藥制劑包括液體制劑（洗、擦劑等）、軟膏劑、凝膠劑、硬膏劑、乳膏劑、糊劑、油膏劑等。其制備大多在中藥傳統(tǒng)外用制劑工藝基礎上，改進提取工藝，添加透皮吸收促進劑、使用合理的基質等方法，從而將有效成分更加充分的提取出來，增加藥物的皮膚透過量而達到增加藥效的目的，便于患者使用。

2.1 凝膠劑 凝膠為具有半固體性質的二組大分子網絡體系，網眼中充滿著的溶劑不能自由流動，而形成網絡的高分子具有一定的柔順性，所以表現出彈性或粘彈性的半固體性質。

2.2 軟膏劑 軟膏劑是細膩的半固體制劑，其中的藥物提取物可以溶解，也可以分散質及水溶性基質。

2.3 乳膏劑 乳膏劑是一種具有一定稠度的半固體乳劑型制劑，它可被應用于皮粘膜表面，乳膏劑在藥劑學中主要作用為皮膚科用制劑的基質，o／w型乳膏可做為易清洗性基質，而w／o型乳膏基質起潤膚和清潔作用。

3 新劑型在經皮給藥系統(tǒng)中的應用 3.1 脂質體（lipsome） 由連續(xù)的雙層或多層復合脂質組成的人工小球囊。借助超聲處理使復合脂質在水溶液中膨脹，形成脂質體，作為生物膜的實驗模型，在研究或治療上用來包載藥物、酶或其他制劑。如楊文婧［9］等采用薄膜分散法制備連翹苷以及連翹揮發(fā)油與連翹苷相結合的柔性納米脂質體，計算其累積滲透量、透皮滲透速率進行比較。柔性納米脂質體能夠顯著提高透皮吸收量和透皮速率，柔性納米脂質體是具有高度自身形變、可高效地穿過比其自身小數倍的皮膚孔道的類脂聚集體，使一些難以透皮的大分子藥物成功地進入皮膚甚至進入體循環(huán)。

3.2 環(huán)糊精包合技術（cyclodextrin，CD） 包合物是一種分子的空間結構中全部或部分包入另一種分子而成，又稱分子膠囊。環(huán)糊精由于其結構具有“外親水，內疏水”的特殊性及無毒的優(yōu)良性能，可與多種客體包結，采用適當方法制備的包合物，能使客體的某些性質得到改善。近年來，對環(huán)糊精的研究已在各個領域取得許多成就，如袁紅宇等［10］研究β－環(huán)糊精包合對小兒腹瀉外敷凝膠透皮吸收的影響試驗，比較了揮發(fā)油直接入藥和β－環(huán)糊精包合入藥兩種凝膠的透皮吸收過程，統(tǒng)計結果顯示，兩種凝膠丁香酚滲透時滯和透皮吸收速率均具有顯著性差異（P＜0.01）。與凝膠相比，β－環(huán)糊精凝膠滲透時滯時間顯著延長，透皮吸收速率明顯降低，12h內透皮吸收百分率明顯降低，都表明揮發(fā)油經β－環(huán)糊精包合后除了增加穩(wěn)定性外，還具有顯著的緩釋效應。

3.3 微乳（microemulsion） 微乳自身的各種特點，促滲、緩釋、減少藥物的刺激性及提高藥物穩(wěn)定性等，其作為透皮給藥系統(tǒng)的應用表現出良好的前景，聶欣欣［11］研究芍藥苷微乳體外經皮的滲透性，并計算累積滲透量（Q）和滲透速率（J）等。實驗表明本載體可提高芍藥苷的透皮吸收，為芍藥苷外用制劑的開發(fā)提供了實驗依據。王勤［12］測定蛇床子素在不同油相、乳化劑和助乳化劑中的溶解度，結合偽三元相圖的方法篩選空白微乳的處方。體外透皮試驗表明，將蛇床子素制成微乳能大大提高其透皮速率

3.4 微針（microneedles） 微針是一種結合皮下注射與透皮貼片的雙重釋藥優(yōu)點的微侵襲透皮給藥系統(tǒng)，Fukushima［13］觀察異硫氰酸熒光素或偶氮藍胰島素微針給藥皮膚部位的擴散速度和進入體循環(huán)的吸收率，實驗表明異硫氰酸熒光素或偶氮藍胰島素微針具有高擴散速度和高吸收率的相互關系。

3.5 微乳凝膠（microemalsinbased gels，MBGs）微乳凝膠制劑是將微乳劑和凝膠劑相結合，制備出具有微乳和凝膠共同特點的制劑。Liu H［14］在設計和探索環(huán)孢霉素A MBGs系統(tǒng)的一些特性了解MBGs系統(tǒng)具有改善的皮膚生物利用度潛力。MBGs含環(huán)孢霉素A有沉積的藥物進入皮膚及皮下脂肪的濃度幾乎高于口服給藥，組織病理結果發(fā)現新MBGs給藥系統(tǒng)，是一種安全的局部給藥系統(tǒng)。秦劍［15］研究、比較左金微乳凝膠、水凝膠體外釋放和經皮滲透特性，探討微乳凝膠對藥物釋放及透皮性能的影響。結果吳茱萸次堿的體外釋放速率水凝膠高于微乳凝膠，而吳茱萸堿釋放速率微乳凝膠高于水凝膠，其余兩個成分體外釋放無明顯差異。微乳凝膠能顯著增強藥物成分的經皮滲透能力。劉繼勇［16］對丹皮酚微乳凝膠劑的制備及體外透皮特性進行研究，發(fā)現微乳凝膠的滲透速率低于微乳，卡波姆940的加入使體外滲透速率下降了，可能是由于制備成凝膠后黏度增加，藥物釋放需先從微乳內相擴散到外相，然后再從凝膠的網狀結構中滲透出來，因此滲透速度會有所下降。也有可能是由于卡波姆的加入使得微乳轉變?yōu)橐壕ЫY構或者更高秩序的微結構。

4 討 論 由于有些病人無法使用傳統(tǒng)給藥途徑如口服或注射等，近年來，國外已批準上市了多種藥物經皮給藥制劑，充分說明了其潛力［17］。經皮給藥制劑具有與其它給藥系統(tǒng)不可比擬的優(yōu)點，但就目前研究中也存在一些問題。中藥經皮給藥制劑的研究就有相當的局限性，它僅適于通過皮膚少量吸收就能達到有效血藥濃度的藥物。中藥多為復方、藥味多，即使是單方，成分也較復雜，為經皮給藥研究帶來諸多困難；再者，有效的滲透促透劑較難尋找。鑒于此，中藥經皮給藥制劑的開發(fā)，還需大量的研究探索。

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