蒽環(huán)類(lèi)藥物心肌毒性機(jī)制研究及中醫(yī)藥防治進(jìn)展＊

李泳浩 孫長(zhǎng)勇 王永勝 侯 偉 王茂生 審校 楊淑蓮 河北省廊坊市中醫(yī)醫(yī)院（廊坊065000）

蒽環(huán)類(lèi)藥物，在20世紀(jì)60年代應(yīng)用于臨床，抗腫瘤活性廣泛。其在臨床上多種惡性疾病的治療地位，通常不可替代。臨床研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，每日使用大劑量柔紅霉素（90 mg／m2）進(jìn)行強(qiáng)化誘導(dǎo)治療，可提高年輕急性髓細(xì)胞白血病患者完全緩解率，并可延長(zhǎng)總生存期，而以心力衰竭為特點(diǎn)的劑量累積心臟毒性又限制了它的治療劑量。因此，如何減輕蒽環(huán)類(lèi)藥物相關(guān)的心臟毒性已成為亟需解決的問(wèn)題。本文就近年來(lái)關(guān)于蒽環(huán)類(lèi)藥物致心肌毒性的發(fā)病機(jī)制及防治研究進(jìn)展做一綜述。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究現(xiàn)狀 目前對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物致心肌毒性的研究，主要集中在對(duì)其潛在發(fā)病機(jī)制的深入分析，其次是通過(guò)研究各種措施來(lái)防治蒽環(huán)類(lèi)藥物相關(guān)的心肌毒性，從而提升患者的化療療效和生活質(zhì)量。

1.1 蒽環(huán)類(lèi)藥物導(dǎo)致心肌毒性的發(fā)病機(jī)制 蒽環(huán)類(lèi)藥物導(dǎo)致心肌毒性的機(jī)制還不是很清楚，但似乎與其潛在的抗腫瘤活性不同，所以，在不減低抗腫瘤活性的前提下，我們來(lái)研究保護(hù)心臟的措施，應(yīng)該是有希望的。眾多的機(jī)制已經(jīng)被提出，包括以下幾個(gè)方面：①氧化應(yīng)激的途徑：首先，蒽環(huán)類(lèi)藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)容易產(chǎn)生氧自由基，線粒體是損害心肌的靶器官［1］，細(xì)胞膜和線粒體膜的損傷引發(fā)了后續(xù)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括離子轉(zhuǎn)運(yùn)的異常和多種酶的活性減低，從而影響心肌代謝和功能。其次，蒽環(huán)類(lèi)藥物可使內(nèi)皮型一氧化氮合成酶（eNOS）表達(dá)增強(qiáng)，增加過(guò)氧化物的產(chǎn)生，參與氧化途徑損傷內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞［2］。再次，蒽環(huán)類(lèi)藥物很容易和鐵結(jié)合，形成的復(fù)合物可與心肌細(xì)胞DNA結(jié)合，從而破壞DNA的結(jié)構(gòu)［3］。②基因表達(dá)途徑：蒽環(huán)類(lèi)藥物可下調(diào)多種心肌特異性蛋白，直接后果就是導(dǎo)致心肌收縮力下降。③細(xì)胞凋亡途徑：目前僅有體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)阿霉素可以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞形態(tài)學(xué)的凋亡表現(xiàn)［4］。

1.2 蒽環(huán)類(lèi)藥物心肌毒性的監(jiān)測(cè) 治療過(guò)程中，在心功能損傷出現(xiàn)以前，對(duì)早期的心肌損傷進(jìn)行識(shí)別可有利于判斷停藥時(shí)機(jī)避免過(guò)量。相比臨床常用的檢測(cè)手段如心電圖、心肌酶譜、肌鈣蛋白及心臟超聲左室射血分?jǐn)?shù)，前瞻研究的有力檢測(cè)工具包括：①心內(nèi)膜活檢術(shù)。②放射性核素血管顯像術(shù)來(lái)評(píng)估接受蒽環(huán)類(lèi)藥物治療患者的左室收縮功能是比較普遍的方法之一。連續(xù)的超聲心動(dòng)圖射血分?jǐn)?shù)也是監(jiān)測(cè)和評(píng)估預(yù)后較好的無(wú)創(chuàng)方法，雖然他的準(zhǔn)確性比不上放射性核素血管顯像術(shù)。③正電子發(fā)射斷層掃描中（18F－FDG）可評(píng)估心肌損傷早期能量代謝異常。④放射性碘芐胍在心臟的積累和清除，分別反映心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)的完整性及其釋放去甲腎上腺素的能力，腎上腺素能去神經(jīng)支配伴隨蒽環(huán)類(lèi)藥物引起的心肌病發(fā)生且出現(xiàn)在射血分?jǐn)?shù)下降以前，可作為評(píng)價(jià)心肌損傷的早期工具。⑤心血管造影術(shù)（111銦標(biāo)記的抗肌球蛋白單克隆抗體），在蒽環(huán)類(lèi)藥物引起的心肌病中，此抗體的攝取與藥物的累積劑量和左室射血分?jǐn)?shù)成比例關(guān)系。以上檢測(cè)皆因我國(guó)國(guó)情和技術(shù)的原因很難滿(mǎn)足臨床的普遍需要。新近研究指出在接受蒽環(huán)類(lèi)藥物治療后，患者可出現(xiàn)室壁明顯壓力改變或兒茶酚胺以及血管緊張素等心臟毒性物質(zhì)增多，從而導(dǎo)致N末端腦鈉肽前體（NT－proBNP）水平迅速顯著升高［5］，檢測(cè)NT－proBNP可能為由于使用蒽環(huán)類(lèi)心臟毒性藥物而出現(xiàn)嚴(yán)重不良心血管反應(yīng)的患者提供一個(gè)潛在的觀察窗口。

1.3 蒽環(huán)類(lèi)藥物心肌毒性的防治 多種心肌毒性的預(yù)防措施相繼被嘗試，包括以下幾個(gè)方面：①限制蒽環(huán)類(lèi)化療藥物的累積劑量。②同步減少具有潛在心肌毒性的化療藥物，如順鉑、環(huán)磷酰胺等。③研究新型的阿霉素類(lèi)似物，如去甲氧柔紅霉素，米托蒽醌等以期減毒、增效，結(jié)果增強(qiáng)人意，更好的藥物還有待發(fā)現(xiàn)。④不同的給藥途徑，改變劑型，如脂質(zhì)體柔紅霉素可減少心肌毒性［6］。⑤化療同時(shí)聯(lián)合心肌保護(hù)劑，其中應(yīng)用較多的是抗氧化藥物，但至今為止，只有右雷佐生已經(jīng)證明了它的有效性，雖已經(jīng)引入臨床，但嚴(yán)重的骨髓抑制，增加了阿霉素心臟毒性幾率，同時(shí)有證據(jù)表明，它可能會(huì)干擾癌癥治療，所以其臨床應(yīng)用指征又由美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)化療放療專(zhuān)家小組于1999年修訂及2002年兩次更新，限制了其應(yīng)用［7］。⑥其他藥物如降脂藥物普羅布考、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑奧美沙坦，他達(dá)拉非及造血因子、硝苯地平等，雖為臨床常用藥，然而其減輕蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性作用尚需循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2 中醫(yī)藥防治進(jìn)展 中醫(yī)藥在此領(lǐng)域的研究較多，實(shí)驗(yàn)研究多從減輕脂質(zhì)過(guò)氧化及清除氧自由基為切入點(diǎn)，對(duì)抗心肌毒性；其次是通過(guò)辨證論治選用中藥，增加冠狀動(dòng)脈血流量，改善心肌代謝，促進(jìn)損傷心肌DNA的合成，加速其修復(fù)，發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)。近年中醫(yī)藥研究進(jìn)展包括。

2.1 黃芪 黃芪可抗氧化，黃芪總黃酮可提升超氧化物歧化酶（SOD）活性，減少脂質(zhì)過(guò)氧化物產(chǎn)生，保護(hù)生物膜，維持心肌細(xì)胞有效的能量代謝。王建智等發(fā)現(xiàn)黃芪注射液可保護(hù)心臟損傷小鼠的SOD活性，減少丙二醛（MDA）的生成，有效清除體內(nèi)氧自由基，并阻止氧自由基的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可有效地降低阿霉素的心臟毒性［8］。

2.2 黃芩苷 屬黃酮類(lèi)，作為有效的抗氧化劑，可清除氧自由基，預(yù)防氧自由基引起的成纖維細(xì)胞的損傷。張永欽等研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)先給予黃芩苷可以保護(hù)阿霉素心肌損傷小鼠的SOD和谷胱甘肽過(guò)氧化酶（GSH－Px）活性，減少M(fèi)DA的生成，使內(nèi)源性氧自由基清除系統(tǒng)的功能增強(qiáng)，減輕自由基對(duì)心肌的損傷［9］。

2.3 水飛薊賓 為強(qiáng)抗氧化劑，能夠清除人體內(nèi)的自由基。王會(huì)敏等以阿霉素處理的昆明種小鼠為模型，測(cè)定預(yù)先給予水飛薊賓的小鼠血清肌酸激酶（CK）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）活性以及心臟 MDA含量變化，顯示：水飛薊賓可拮抗阿霉素所致的CK、AST活性升高，并能降低心臟MDA含量，結(jié)果證明水飛薊賓能明顯減少阿霉素誘發(fā)的心肌脂質(zhì)過(guò)氧化物的形成，從而顯著減輕其心臟毒性［10］。

2.4 粉防己堿 新近的研究證實(shí)了粉防己堿可降低心肌耗氧量，延長(zhǎng)心肌的不應(yīng)期和房室傳導(dǎo)，增加心肌血流量，降低循環(huán)后負(fù)荷，使血壓下降，同時(shí)無(wú)反射性心率增快，心輸出量增加同時(shí)改善心肌供血，能有效預(yù)防小鼠的阿霉素相關(guān)心肌毒性［1 1］。

2.5 金圣草黃素 可從江香薷等中藥中提取，為黃酮類(lèi)化合物，研究發(fā)現(xiàn)：金圣草黃素可顯著降低阿霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡，特別是減少細(xì)胞內(nèi)氧自由基含量，降低了阿霉素處理的H9c2細(xì)胞上清液中MDA含量，提高SOD和GSH－Px活性至正常水平，而且并不影響阿霉素的抗腫瘤活性［1 2］。

2.6 銀杏葉提取物（EGb761） 應(yīng)用廣泛，具備良好的抗氧化作用。研究者發(fā)現(xiàn)，阿霉素上調(diào)小鼠心肌細(xì)胞P53基因的表達(dá)，干擾Bcl－2家族蛋白的平衡，破壞線粒體膜電位，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡、降低其存活率，而銀杏葉提取物預(yù)防這種效應(yīng)，廣泛地解決阿霉素產(chǎn)生的身體和心臟的細(xì)胞凋亡指數(shù)升高以及生長(zhǎng)遲緩［13］。

2.7 參麥注射液 主要成分包括有人參皂苷、麥冬皂苷、麥冬黃酮及微量人參多糖和麥冬多糖等，由古方“參麥飲”劃裁而來(lái)。關(guān)于參麥注射液防治蒽環(huán)類(lèi)藥物心肌毒性的研究比較多，如安軍海等對(duì)102例采用阿霉素為主化療方案的實(shí)體瘤患者隨機(jī)分為2組，治療組加參麥注射液60～80mL靜滴1～2周，與對(duì)照組相比，應(yīng)用參麥注射液可有效降低阿霉素心肌毒性的發(fā)生率，能夠預(yù)防和減輕阿霉素引起的急性心臟毒性反應(yīng)［14］。

3 蒽環(huán)類(lèi)藥物相關(guān)心肌病的處理 目前，仍沒(méi)有特異療法。一般來(lái)講，蒽環(huán)類(lèi)藥物相關(guān)的心肌病及心力衰竭對(duì)常規(guī)的治療缺乏反應(yīng)，多預(yù)后較差［15］。充血性心力衰竭似乎可通過(guò)β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（如依那普利，卡托普利）獲益［16，17］，惡性的心律失常需要處理，心臟移植仍是終末期心臟衰竭的阿霉素心肌病患者的重要選擇［18］。中醫(yī)臨證多以益心氣、振心陽(yáng)、散寒瘀、復(fù)血脈為治則，秉承辨證論治，標(biāo)本兼治的原則。

蒽環(huán)類(lèi)藥物相關(guān)的心臟毒性問(wèn)題限制了其在臨床上的應(yīng)用，可能的機(jī)制包括氧化性應(yīng)激，心肌特異性基因表達(dá)異常及心肌細(xì)胞的凋亡，至今為止，仍缺乏安全有效地的檢測(cè)和防治手段。NT－pro BNP可能會(huì)作為早期標(biāo)記應(yīng)用于臨床心肌損害的監(jiān)測(cè)。中醫(yī)藥具有潛在優(yōu)勢(shì)，在提高患者的治療效果同時(shí)，可減輕蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性，降低治療相關(guān)死亡率，保證化療方案順利進(jìn)行，提高患者的生存質(zhì)量，但仍須不斷完善，如與蒽環(huán)類(lèi)藥物合用時(shí)的給藥劑量以及給藥時(shí)機(jī)，心肌毒性的臨床檢測(cè)指標(biāo)仍需要進(jìn)一步的研究，建立科學(xué)客觀的臨床應(yīng)用路徑是將來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。

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