應高度重視對椎間盤源性腰痛的研究

彭寶淦

慢性腰痛是一個嚴重的醫學和社會問題，是引起勞動力喪失的常見原因之一。據估計，80%人口在一生中的某個時刻會患腰痛，任一時刻有18%的人群正患腰痛。根據美國國家健康統計中心的報告數據，到醫院就診的新患者中的14%是腰痛患者，這表明每年有1 300 萬腰痛患者到醫院就診。從醫院出院的患者中，大約3%是腰痛患者。在美國，每年治療腰痛的費用超過1 000 億美元。

治療腰痛的前提條件是對腰痛作出準確的病理解剖診斷。遺憾的是，到目前為止僅有約15%的腰痛患者能被準確診斷。研究表明，慢性腰痛的最常見原因是椎間盤退變。Crock［1］首先提出腰椎椎間盤內破裂(internal disc disruption，IDD)這一概念，它指由于椎間盤退變引起的腰痛和非神經根性牽涉痛綜合征。由IDD 引起的腰痛占慢性腰痛的39%。目前，IDD 已被當作一種單獨的疾病，它不同于由腰椎椎間盤突出癥、退行性椎間盤病和腰椎不穩引起的腰痛。IDD 患者的X 線片上無退行性改變的特征性變化，如椎間隙狹窄、骨贅形成、終板硬化和椎間隙氣體形成等。

1 病理生理學

組織學研究發現疼痛椎間盤的組織病理學特征是椎間盤后方形成炎性血管肉芽組織條帶區，它對應于椎間盤造影術后CT 顯示的纖維環撕裂。在所有疼痛椎間盤的肉芽組織區域內均有大量的巨噬細胞浸潤。巨噬細胞不但是炎癥階段具有吞噬功能的主要細胞，同時分泌大量的生長因子和細胞因子。這些因子對細胞增殖、分化、肉芽組織形成、新血管生長有明顯的刺激作用。巨噬細胞在疼痛椎間盤的分布特征明顯不同于突出椎間盤組織。在以前對突出椎間盤的組織學研究中發現，突出椎間盤的組織學特征是在突出物的邊緣形成以巨噬細胞浸潤為主的炎性肉芽組織。而且這種特征性分布大多見于游離型的椎間盤突出，很少見于包含型椎間盤突出。這提示疼痛椎間盤內的巨噬細胞浸潤與椎間盤突出是不同的。巨噬細胞在疼痛椎間盤的作用可能有2個方面，一是清除損傷纖維環局部受損細胞、壞死組織，另一方面它能釋放多種生長因子，調控纖維環損傷的修復和促進隨之的椎間盤退變。而巨噬細胞在椎間盤突出中的作用可能僅僅是促進突出物的吸收，這也從一個側面表明椎間盤源性下腰痛與腰椎椎間盤突出在發病機制上是不同的。

椎間盤源性腰痛的病理生理學另一特征是疼痛椎間盤肉芽組織中有大量的肥大細胞聚集。肥大細胞是產生炎性介質的重要細胞之一，它通過釋放細胞顆粒中所含的組織胺、5-羥色胺、嗜酸性粒細胞趨化因子和肝素以及慢反應物質，增強急性及慢性炎癥反應，促進成纖維細胞活化、增殖和膠原合成，在多種器官組織的纖維化過程中起重要作用。肥大細胞在疼痛椎間盤的聚集可能與椎間盤內的新血管形成和椎間盤組織的纖維化過程有密切的關系。現在研究發現所有疼痛椎間盤都有豐富的肥大細胞浸潤，而老化椎間盤和對照椎間盤都未見有肥大細胞浸潤，這可能表明肥大細胞在椎間盤源性腰痛和椎間盤退變的發生過程中起重要作用。已有研究表明肥大細胞能合成、儲存和釋放神經生長因子，而神經生長因子與椎間盤內的神經內生長有關。此外，肥大細胞階段性脫顆粒釋放炎癥介質，可能與腰痛的急性發作有關。Habtemariam 等［2］觀察了50 例手術切除的突出椎間盤標本，發現僅20%的標本有少量的肥大細胞浸潤，這表明肥大細胞在椎間盤突出的發病過程中不起主要作用，這也從另一個方面表明椎間盤源性腰痛與腰椎椎間盤突出在發病機制上是不同的。

椎間盤組織和其他部位的組織不同，因為椎間盤是全身最大的無血供組織。其他部位的組織創傷愈合過程是從內到外的，而椎間盤組織的創傷愈合過程正相反，它是從外到內的過程，因為只有椎間盤最外層纖維環和縱韌帶有血管分布。當纖維環撕裂或損傷后，血管組織只能從纖維環外層向內層逐漸長入。向椎間盤內遷移的內皮細胞是新毛細血管形成的主體細胞。內皮細胞在多種生長因子作用下向無血管區的椎間盤組織內遷移、分化、增殖，逐漸形成豐富的毛細血管網。內皮細胞本身亦能產生纖溶酶原激活劑和膠原酶，為其遷移開通道路。筆者已有研究顯示隨著纖維環的損傷所激發的局部炎癥血管反應，炎癥部位的細胞大量產生生長因子，這些生長因子作用于與循環系統隔絕的椎間盤細胞，通過信號轉導，促進了椎間盤細胞的分化、增殖和細胞外基質的大量合成，這可能是椎間盤退變的主要原因。疼痛椎間盤組織中增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)的大量表達證明了這一點。PCNA 是一種非組蛋白核蛋白，是DNA 合成所必需的DNA 多聚酶 的輔助蛋白，可使多聚酶 的活性增加幾百倍，目前認為它的表達是衡量細胞增殖的重要指標。

正常椎間盤有少量的感覺和交感性血管周圍神經支配。在20 世紀80 年代，Bogduk 等［3］闡明了纖維層外層的神經分布。人類椎間盤后方不僅有竇椎神經支配，也接受來自側方的交通支或前支的支配。灰交通支的分支支配椎間盤的側方。椎間盤的前方僅由圍繞前縱韌帶的交感神經叢支配。分布于椎間盤的感覺神經主要是傷害性的，也有少量的本體感覺神經分布。交感神經被認為是血管運動性傳出神經，也有傳遞痛覺的交感傳入神經。節后交感傳出和交感傳入神經的密切關系反映了椎間盤類似于內臟器官的特性，從而提示椎間盤源性腰痛是一種內臟痛。在人類退變的椎間盤和椎間盤退變動物模型中發現，神經纖維數量明顯增加。進一步的研究發現，傷害性神經纖維長入無神經分布的纖維環內層，甚至髓核。除了感覺神經纖維，大量的證據顯示交感傳入纖維在退變的椎間盤內明顯增加，并且在腰痛的發生中起重要作用。

一定程度的機械刺激對正常椎間盤傷害性感受器是無害的，在某種環境下，例如炎癥，可能產出放大反應，這稱之為“周圍致敏”。這可能解釋為什么一些退變的椎間盤是疼痛的，一些是無痛的。有增加的證據顯示疼痛椎間盤的這些疼痛感受器被致敏是通過交感傳出神經感受缺血、壓力改變或炎癥刺激激活以后發放疼痛信息而引起的。通常認為，腰椎椎間盤是椎間盤源性腰痛的主要來源，它的神經分布是呈節段性的。但是，大鼠下腰椎椎間盤的前方的神經支配來自于L1，2背根節的神經元;支配椎間盤后外側的神經纖維來自于L3～6背根節。神經纖維到達腰椎椎間盤通過竇椎神經或者椎旁交感干的分支。臨床研究已經表明局部阻滯麻醉L2神經根能減輕椎間盤源性腰痛。

2 診 斷

國際疼痛分類研究學會制定的IDD 診斷標準為椎間盤造影術產生疼痛復制，椎間盤造影術后CT(CTD)示椎間盤破裂，至少1 個鄰近椎間盤無疼痛復制。目前文獻上所用的椎間盤源性腰痛這一術語實際上就是特指IDD 引起的腰痛。根據國際疼痛分類研究學會制定的IDD 診斷標準結合筆者的臨床實踐，筆者發現還有一種類型的腰痛完全符合這一診斷標準，即終板內破裂(internal endplate disruption，IED)引起的終板源性腰痛。

到目前為止，椎間盤源性腰痛的分型方法僅有1 種。Herkowitz 等［4］將椎間盤源性下腰痛分為3型，即IDD、退行性椎間盤病(degenerative disc disease，DDD)和腰椎節段性不穩。DDD 顯示退變性椎間盤疾病的特征性變化，如椎間隙狹窄、骨贅形成、終板硬化、椎間盤空氣征等，已不把它包括在椎間盤源性腰痛的分類中;此外，腰椎不穩癥在臨床上早已作為一獨立的疾病單獨診治。在筆者以前的研究中，通過腰椎椎間盤造影術將椎間盤源性腰痛分為2 種類型，即由于纖維環內破裂(internal annular disruption，IAD)引起的腰痛和由于IED 引起的腰痛［5］。術語IAD 從臨床上和病理學上來說應該比IDD 更合理，這種分型方法有充分的臨床和理論根據。臨床上這2 種類型的腰痛都要通過腰椎椎間盤造影術確診，操作過程、放射狀撕裂方式和疼痛反應判定完全一致。疼痛的椎間盤在造影劑注射過程中，造影劑要么通過放射狀纖維環撕裂流向椎間盤外方，要么通過放射狀終板撕裂流向椎體，兩者都誘發患者平時的腰痛反應。理論上講，任何接受神經支配的腰椎和其相鄰的軟組織結構都可能是腰痛的起源部位。椎間盤是這樣一個結構，除了纖維環的周邊部位，椎體終板也有神經分布。通常椎體終板的神經分布，一部分是伴隨椎體邊緣的血管進入椎體，另一部分是竇椎神經的分支經由椎間孔進入椎體。終板神經的密度近似于纖維環，提示終板也是椎間盤源性疼痛的一個重要來源。

終板破裂引起的椎間盤源性腰痛發病機制從理論上推斷應與纖維環破裂引起的腰痛一致。大量的動物實驗已經表明纖維環外層的損傷能夠引起整個椎間盤的進展性退變。相似地，從椎體邊穿刺終板進入椎間盤動物模型，也能引起整個椎間盤的進展性退變。終板損傷動物模型研究發現，終板損傷后髓核細胞凋亡，蛋白多糖合成能力下降。神經和血管的內生長是結構上破裂的椎間盤的一個特征，也與椎間盤源性腰痛的產生直接相關。Freemont 等［6］發現在疼痛的椎間盤，微血管與神經末梢伴隨生長并通過終板進入椎間盤。

大量的基礎和臨床研究壓倒性的證據顯示椎間盤的神經分布和病理形態學的相關性。由于腰痛復雜的解剖和病理生理學原因，臨床醫生很難給予腰痛準確診斷。通常在臨床上首先給予患者以高級影像學檢查，例如用MRI 或者CT。研究已經表明MRI 表現，例如椎間盤退變，與有無腰痛或腰痛的嚴重性不相關。腰椎椎間盤造影術能夠顯示椎間盤的病理解剖結構和形態，能確定這個椎間盤是否是慢性腰痛的來源。如果患者表現為嚴重的腰痛，在MRI 上顯示椎間盤退變，在排除其他可能的腰痛起源后，醫生仍然不能判斷是否這個退變的椎間盤是腰痛的來源。在這種情況下，腰椎椎間盤造影術成為唯一的選擇。最近，美國疼痛學會發展和出版了多個管理腰痛的指南，不推薦腰椎椎間盤造影術作為椎間盤源性腰痛的診斷試驗，這是基于它的敏感性、特異性和預測價值。但是，隨后這些指南受到嚴厲批評:幾乎所有方面都存在缺陷和不合適的評估(包括了一些不合適研究結果，排除了一些科學研究結果)，引用了一些過時的指導方針。這些指南的基本缺陷是沒有認識到椎間盤造影術絕對不可用于無癥狀的志愿者或輕微腰痛患者。目前反對或質疑腰椎椎間盤造影術的作用主要來自于美國斯坦福大學的Carragee 等學者。隨著Carragee 等［7-9］發表了一系列有嚴重缺陷的有關腰椎椎間盤造影術的研究論文，國際學術界開始出現質疑腰椎椎間盤造影術的作用。在目前情況下，質疑腰椎椎間盤造影術的真實性相當于質疑椎間盤是一種單獨的疼痛來源，或者相當于挑戰癥狀性IAD 這一概念。如果一個人考慮椎間盤造影術是一無用的診斷試驗，那他必須拋棄椎間盤作為一種疼痛來源這一概念或者拋棄椎間盤內各種治療方法，不管是外科或非外科的。最近系統性綜述已經得出結論，椎間盤造影術是診斷椎間盤源性腰痛的有效方法。

3 治 療

椎間盤源性腰痛的治療對脊柱外科醫師來說是一項嚴重的挑戰。傳統的方法包括非手術治療或者外科融合手術。藥理學治療通常包括止痛藥、非類固醇抗炎藥物、肌肉松弛劑等，但療效不是很確定。理療、鍛煉，按摩和腰痛學校似乎有一些效果，但不確定這些療效是否能夠維持。作為治療選擇，瞄準改變椎間盤內力學環境或去除椎間盤內神經分布的椎間盤內治療，如電熱纖維環成形術或射頻能治療最近幾年被提倡，但缺乏支持這些治療的理論基礎，幾個隨機化的臨床試驗顯示沒有療效或者僅對高度選擇的患者有部分療效。

基于目前對椎間盤源性腰痛發生機制的理解，打斷炎癥信號轉導通路和神經傳導通路可能是目前治療腰痛的最理想方法。基于筆者的基礎研究發現，結合亞甲藍親神經性的報道，筆者進行了一項前瞻性的臨床試驗［10］，判定亞甲藍是否可用于治療椎間盤退變引起的腰痛。24 例患者椎間盤內注射亞甲藍，這些患者均患有慢性腰痛但沒有神經根性癥狀，并且根據陽性的椎間盤造影結果適合椎體間融合術。在≥12 個月的隨訪中，患者注射亞甲藍后癥狀明顯緩解，且沒有并發癥。筆者進一步的隨機雙盲臨床對照研究發現亞甲藍注射組患者＞80%腰痛明顯減輕，在≥2 年的隨訪中能夠維持這種治療［11］。筆者的基礎研究證實亞甲藍能夠滅活長入退變椎間盤內的神經纖維［12］，抑制NO 的產生［13］。在本期發表的劉春雨醫生的論文中，其發現亞甲藍大量注入大鼠硬膜外，對動物脊髓和神經根沒有損害作用，進一步表明亞甲藍椎間盤內注射是一種非常安全的方法。

最近幾十年間，應用腰椎融合手術治療腰痛的病例數急劇增加。但是，治療效果并不總是令人滿意的，而且并發癥發生率也是不容忽視的。隨之各種非融合技術應運而生，例如人工髓核置換、人工全椎間盤置換、后路動態穩定系統等，以期替代融合技術，保留手術節段的運動，減少相鄰節段退變的發生。本期發表了多篇關于后路動態穩定系統治療腰椎退變性疾病的研究論文，從這些眾多的臨床報告看，后路動力穩定系統療效相似于傳統的腰椎融合手術。因為隨訪時間較短，療效主要來源于腰椎減壓的效果。目前還不能得出后路動力穩定系統優于融合手術的結論。它的長期的安全性和療效還有待于臨床的進一步驗證。

最近，應用生物學技術修復或再生退變椎間盤成為研究熱點。生物學方法治療退變椎間盤主要有2 個目的:恢復椎間盤結構和消除疼痛。從目前的動物實驗結果來看，生物學方法有望恢復退變椎間盤的結構，但是否能夠消除疼痛還不清楚。最近來自于動物研究的結果顯示注射生長因子能夠減輕退變椎間盤內炎性細胞因子的表達。最近，美國FDA已經批準第一個生長因子注射治療退變椎間盤的人類臨床試驗，試驗結果值得期待。間充質干細胞可能能夠通過減輕炎癥而控制腰痛。一項最近的研究表明間充質干細胞能夠誘導產生抗炎細胞因子。筆者相信，經過不懈的努力，已經開始發展的生物學技術有朝一日會在椎間盤源性腰痛的治療方面發揮重要作用。

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