絕經后婦女骨質疏松癥與心血管病危險因素的相關性研究

黃衛民，孫健玲，李小鷹，王崇禹，師樹田，王 娟，姜 陽，李遠征

隨著社會老齡化的進展，骨質疏松癥和心血管系統疾病已成為影響人類健康的兩大重要公共衛生問題。在絕經后婦女中，骨質疏松癥的發生率高達20%～40%，但該病的發病機制仍不十分清楚，目前主要認為是骨在新陳代謝過程中，舊骨吸收與新骨形成失衡所導致的骨量丟失和骨的微細結構破壞［1］。越來越多的研究證據表明，骨質疏松癥患者其冠狀動脈鈣化與頸動脈內膜中層厚度明顯高于非骨質疏松癥患者［2］，動脈粥樣硬化病變的嚴重程度和骨密度呈負相關［3－4］。本研究，重點觀察我院門診和住院的絕經后婦女，以進一步探討絕經后婦女骨質疏松癥和心血管疾病危險因素之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年10月—2011年10月航空總醫院心內科門診和住院的絕經后婦女460例，年齡60～75歲，平均 (66.1±8.4)歲。根據是否患骨質疏松癥分為骨質疏松組280例 (OP組)和非骨質疏松組180例 (NOP組)。骨質疏松癥的診斷，根據世界衛生組織的診斷標準［5］，采用雙能X射線骨密度檢測儀進行測量。所有入選患者簽署知情同意書，并排除甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺等內分泌疾病，排除嚴重的肝臟和腎臟疾病，排除各種癌癥和胃腸道慢性疾病，且近半年無任何骨折發生。

1.2 方法

1.2.1 入選患者的一般資料 采取病例分析和現場問答以及檢查相結合的方法，對心血管疾病的危險因素 (吸煙、高脂血癥、高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中)、住院診斷、藥物使用情況等逐一登記。所有患者進行測量身高、體質量，計算體質指數 (BMI)。

1.2.2 血液生化指標 采集空腹肘靜脈血5ml，在2h內送生化室，采用全自動生化分析儀 (日本日立7600全自動生化分析儀)，檢測指標包括:血清鈣 (Ca)、磷 (P)、膽固醇(TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白 (HDL)、低密度脂蛋白 (LDL)、總膽固醇 (TC)。

1.2.3 雌激素的檢測 采取清晨空腹血5ml，采用日本東曹株式會社1800免疫分析儀檢測雌二醇 (E2);采用放射免疫法 (FJ－2008PS全自動γ放射免疫計數器，西安核儀器廠)測定腫瘤壞死因子－α(TNF－α)和白介素－6(IL－6)水平，IL－6、TNF－α試劑盒由北京福瑞生物工程公司提供，嚴格按說明書進行操作。

1.2.4 骨密度測定 患者取仰臥位，測量部位選擇股骨頸，采用美國DEXA骨密度儀測定。結果以體積骨密度 (BMD)值 (g/cm2)表示，骨密度值與健康女性30～35歲骨峰值比較下降2SD為骨質疏松癥患者。

1.2.5 固定兩人進行頸動脈B型超聲操作，儀器采用ACUSON－128彩色多普勒超聲儀，探頭頻率7.5MHz。頸動脈內膜中層厚度 (IMT)的測定:找到頸總動脈內膜中層的最厚處，并在此處及前后1cm處各取3點，測量其厚度。然后將左右兩側共取6點的平均值作為結果。重復測量5例患者中，觀察者間的誤差小于2.5%。

1.3 統計學方法 采用SPSS11.0軟件包進行統計學分析，計量資料以 (±s)表示，采用t檢驗;計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。骨質疏松影響因素用Logistic回歸模型進行分析，骨密度與E2、TNF－α、IL－6的相關性采用Spear相關分析，檢驗水準α=0.05，以P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般情況、血液生化指標和IMT的比較 骨質疏松組患者的年齡與非骨質疏松組比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05)。骨質疏松組患者的IMT亦較非骨質疏松組增厚，差異無統計學意義 (P＞0.05)。骨質疏松組的血清TC、TG、LDL 3項指標較非骨質疏松組略有增高，HDL則略有降低，兩組間比較差異均無統計學意義 (P＞0.05)。BMI、Ca、P兩組間比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 兩組BMD、E2、TNF－α、IL－6水平比較 兩組BMD、E2、TNF－α和IL－6比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05，見表2)。

2.3 骨密度與E2、TNF－α、IL－6的相關性 經Spear相關分析表明，血清E2水平和骨密度呈顯著正相關 (P＜0.05)，血清E2水平與血清TNF－α和IL－6水平呈負相關 (P＜0.05)。

2.4 兩組合并心血管疾病危險因素分析 在骨質疏松組中吸煙、高脂血癥、高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中所占的比例與非骨質疏松組比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05，見表3)。根據單因素分析，以是否患有骨質疏松癥為因變量，將吸煙、高脂血癥、冠心病、糖尿病等因素引入二分類Logistic模型，結果顯示:糖尿病、高血脂是女性骨質疏松癥患者的主要危險因素 (見表4)。

2.5 兩組冠心病發病率的比較 骨質疏松組280例中，冠心病者157例，非冠心病者123例;非骨質疏松組180例中，冠心病者48例，非冠心病者132例，骨質疏松組與非骨質疏松組間冠心病發病率比較，差異有統計學意義 (P＜0.05，見表5)。

表1 兩組患者的一般情況、血液生化指標和IMT的比較 (±s)Table1 Comparison of the general data，serum biochemical indexes and IMT between two groups

表1 兩組患者的一般情況、血液生化指標和IMT的比較 (±s)Table1 Comparison of the general data，serum biochemical indexes and IMT between two groups

注:BMI=體質指數，IMT=頸動脈內膜中層厚度，Ca=血清鈣，P=磷，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL=高密度脂蛋白，LDL=低密度脂蛋白;兩組比較，*P＜0.05

項目 例數 年齡 (歲) BMI IMT(mm)Ca(mmol/L)P(mmol/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL(mmol/L)LDL(mmol/L)68±1.31 1.28±0.92 1.32±0.23 2.35±0.61.52±0.53非骨質疏松組 180 64.87±7.36*23.98±3.21 0.98±0.27 2.30±0.12 1.06±0.21 4.骨質疏松組 280 72.01±4.65 24.52±2.13 1.07±0.21 2.28±0.14 1.03±0.16 4.96±1.01 1.57±1.03 1.26±0.31 2

表2 兩組人員BMD、E2、TNF－α和IL－6水平比較 (±s)Table2 Comparison of the BMD，E2，TNF－α和 IL－6 between two groups

表2 兩組人員BMD、E2、TNF－α和IL－6水平比較 (±s)Table2 Comparison of the BMD，E2，TNF－α和 IL－6 between two groups

注:BMD=體積骨密度，E2=雌二醇，TNF－α=腫瘤壞死因子，IL－6=白介素－6

組別 例數 BMD(g/cm2)E2(ng/L)TNF－α(ng/L)IL－6(ng/L)＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 3.32非骨質疏松組 180 0.61±0.46 29.21±7.27 4.73±3.12 81.42±26.17 P骨質疏松組 280 0.52±0.06 25.73±6.82 5.41±3.67 112.23±4值

表3 兩組合并心血管疾病的危險因素分析〔n(%)〕Table3 Analysis of the risk factor in the cardiovascular diseases between two groups

表4 骨質疏松危險因素Logistic回歸分析Table4 Logistic regression analysis in the osteoporosis risk factor

表5 兩組冠心病發病率的比較〔n(%)〕Table5 Comparison of the incidence rate in coronary diseases between two groups

2.6 骨質疏松與冠心病傳統危險因素的分析 在女性患者中，骨質疏松與冠心病存在相關性，且冠狀動脈粥樣硬化的程度與骨質疏松密切相關。將冠心病的傳統危險因素 (年齡、高血壓、高血脂)與骨質疏松進行相關分析，分別求各個因素的相對危險度 (OR)，結果發現4個因素的OR值分別為1.312、2.179、4.532、6.415，其中骨質疏松占的比重最大，超過了傳統危險因素，由大到小依次順序為:骨質疏松＞高血脂＞高血壓＞年齡，差異有統計學意義 (P＜0.05)。

3 討論

當今社會，已將骨質疏松癥與心血管疾病納入危害人類健康的兩大重要的公共衛生問題。傳統觀點認為，兩者的疾病本質不同。但越來越多的證據顯示，心血管系統疾病和骨代謝的內分泌調節的病理生理機制十分相似:在老年人和絕經期后婦女中，其心血管疾病的危險因素，如血脂代謝異常、氧化應激、炎癥、高同型半胱氨酸血癥、高血壓、糖尿病均與骨密度減少有關。在血脂代謝異常的患者中，可同時出現骨質疏松和動脈粥樣硬化。

骨質疏松癥是指骨骼的有機和無機成分在單位體積的減少，但組成比例是正常的。在骨組織的正常代謝中，成骨細胞和破骨細胞的活動處于動態平衡。當成骨細胞減少或破骨細胞增加時，骨組織的正常代謝被打破，骨量將減少［6］。研究發現，絕經前婦女，因婦產科疾患行卵巢全切術，術后血液和組織中的E2水平顯著降低，引起骨量丟失增多，最終會導致骨質疏松癥。這表明，E2水平和骨質疏松癥的程度可能相關［7］。E2通過細胞中的E2受體結合并調節相應的脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸 (RNA)和蛋白質的合成和代謝過程，進而使皮質類固醇激素通過血液運輸影響機體的功能［8］。絕經后婦女，血液和組織中的E2水平下降，另一方面，骨組織E2受體表達水平的降低，兩者相加，導致骨吸收超過骨形成，使骨量減少，骨密度降低，導致發生絕經后骨質疏松癥［9］。在本研究中，患者絕經后骨質疏松癥的骨密度比對照組顯著降低，而絕經后骨質疏松癥的患者，其血清E2與對照組相比明顯降低。對血清E2水平與骨密度的Spear相關分析顯示，血清E2水平均與骨密度呈明顯正相關。這與文獻結果相似。

本項調查顯示，骨質疏松癥的女性患者，吸煙、高脂血癥、高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中的比例均高于無骨質疏松癥的婦女，差異有統計學意義。這種差異與絕經后女性的卵巢功能衰退、性激素分泌減少有關。Ensrud等［10］報道，選擇性E2受體調節劑拉索昔芬可預防骨質疏松癥患者骨折事件的發生，并可以顯著降低其發生冠心病的風險。這也從側面反映了心血管疾病和骨代謝的內分泌因素之間存在關聯性。調查發現，吸煙是造成骨質疏松癥的一個重要因素。是由于香煙中的尼古丁和其他有害物質，影響人體對鈣的吸收，一部分骨鈣素釋放到血液中，以維持正常的血鈣水平，從而影響骨礦化，使骨密度降低［11］。

骨質疏松癥患者往往伴有高膽固醇血癥和血管鈣化。Logistic回歸分析也表明，骨質疏松癥和高脂血癥成正相關。已有研究表明，堅持服用他汀類藥物可以顯著改善骨質疏松［12－13］。關于其治療機制，目前還不能明確，這種結果推測可能是通過降脂作用起效，也可能是他汀類藥物本身的作用影響，或者是兩者的共同作用結果。但可以肯定的是，在細胞和分子水平上，骨組織和血管組織有很多相似的特點。脂質過氧化不僅存在于動脈粥樣硬化的血管壁中，在骨質疏松癥患者的骨組織或骨組織周圍的血管中也能發現類似的病變［14］。研究發現，脂質過氧化作用，可以誘導成骨細胞分化，促進血管鈣化。同時，脂質過氧化可抑制骨骼中的成骨細胞的分化，進而導致動脈粥樣硬化和骨質疏松癥的同時發生［15］。

目前，老齡化疾病已與2型糖尿病、骨質疏松癥和心血管疾病成等位語，這些疾病的發病率隨著年齡的增長也在逐年增高。在老年糖尿病患者中，發生骨質疏松癥的概率很高，一旦發生骨折，其后果也會更嚴重。這種伴隨事件發生的原因和機制是非常復雜的，推測與遺傳、環境、生活方式和荷爾蒙因素有關。在對合并2型糖尿病和心血管疾病的老年患者進行防治時，在采取有效的干預措施的同時，積極治療骨質疏松癥，可能是有益的。

吸煙和高脂血癥等冠心病的危險因素可導致全身動脈粥樣硬化或閉塞，包括骨骼的滋養動脈病變。糖尿病作為冠心病的等危癥，能廣泛損害大動脈、小動脈及微動脈，可引起全身的微循環障礙。因此，糖尿病患者，其骨骼的血液循環也存在障礙，這可能會是導致其發生骨質疏松癥的一方面原因。目前已知，骨質疏松癥和心血管疾病是全身性的、系統性的疾病，與內分泌、代謝等因素密切相關。對于合并有心血管疾病的骨質疏松癥患者，單純通過補鈣來治療骨質疏松癥，或通過降血壓、降血脂來防治冠心病，如果不采用系統的治療措施，這些單一獨立的做法是無法達到預期良好的防治效果的。

冠心病的傳統危險因素，包括年齡、高血壓、高血脂、吸煙、糖尿病等已被大量的循證醫學研究所證明。近年來，冠心病的一些新的風險因素不斷被發現，如炎癥標志物、病原體感染、同型半胱氨酸、尿酸等。本研究結果也表明，在絕經后婦女中，冠心病不僅與骨質疏松癥相關，而且存在骨質疏松癥時，冠狀動脈病變程度會更加嚴重。另外，在本研究中，女性與冠心病傳統的危險因素，包括年齡、高血壓、高血脂，與骨質疏松癥在冠心病發病中所占的比重比較，結果發現，骨質疏松癥占的比重大，超過了傳統危險因素，揭示骨質疏松癥可能成為冠心病發病的預測因子，這與Hill等［16］的研究相似。當骨質疏松癥的存在時，冠心病的發病率大大增加，推測其機制可能與骨代謝異常有關。骨質疏松癥發生時，骨吸收大于骨形成，導致鈣流失增加，進而引起血管壁的異位鈣化。但確切的機制仍有待于大量的前瞻性研究證明［17］。在臨床實踐中，醫務工作者，通過有效、積極的控制冠心病的傳統危險因素，就可以預防或延緩冠心病的發生或發展［18］。從本研究結論出發，我們希望對于絕經后的婦女患者，通過積極的抗骨質疏松癥治療，能進而達到防治其心血管疾病發生的目的，這還有待在進一步的研究中證實。

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