尋找大腦“通關(guān)令”

馬迪

近些年來，神經(jīng)科學(xué)家們在研究大腦疾病(腦癌、老年癡呆癥、帕金森綜合癥等)的成因方面取得突飛猛進的發(fā)展。這些疾病治愈的可能性大大增加，似乎只待科學(xué)家研究出根治疾病的完美藥方.但還有一個小小的問題：怎樣打入大腦內(nèi)部呢?

可能有人會感到奇怪，有病了，打針吃藥不就行了嗎?沒錯，目前常見的藥物治療方式無非口服、注射及外敷幾種，它們都有著相似的作用原理：借助四通八達的血管和毛細血管，使藥物成分隨著血液流遍全身，抵達病灶。偏偏有些身體部位和器官并不吃這一套，大腦就是一個典型的例外。

神秘的“血腦屏障”

我們的身體深知頭腦的重要性，因此層層保護，除了配備堅硬的頭蓋骨來抵抗外界的物理沖擊，在內(nèi)部還設(shè)置了一層縝密的保護層來防止化學(xué)性傷害。

1885年，德國生物學(xué)家保羅·埃爾利希(Dr.Paul Ehrlich)在一次染色實驗中發(fā)現(xiàn)，注射到動物體內(nèi)的臺盼藍(trypan blue)染劑會擴散到全身，唯獨不能進入腦組織。1913年，他的學(xué)生戈德曼剛發(fā)現(xiàn)了相反的現(xiàn)象，多次解剖卻一無所獲.因此得出結(jié)論認為.在大腦組織與身體其他部位之間存在一層隱形的屏障。直到1960年代，掃描式電子顯微鏡被用于醫(yī)學(xué)研究的時候，這層神秘的保護層才被發(fā)現(xiàn).并被命名為“血腦屏障”(Blood BrainBarrier)。

光看這名字便已經(jīng)是霸氣外露了，它的功能更是重要而奇妙。要知道，大腦的中樞神經(jīng)元在正常活動時需要有一個非常穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境，容不得一點騷動和紊亂。血腦屏障正是保證這種高度穩(wěn)定性的功臣。它由軟腦膜、腦毛細血管內(nèi)皮細胞及包裹于其外的膠質(zhì)膜組成.主要任務(wù)就是阻擋異物(微生物、毒素等)和其他大分子物質(zhì)由血液循環(huán)進入腦組織和腦室。

換句話說.除了營養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物(如氨基酸、血糖、氧氣、二氧化碳等)這些熟悉的“老朋友”之外，血腦屏障會將所有“陌生人”和“可疑分子”拒之門外，最大限度地保護腦組織的安全，可謂盡忠職守。其結(jié)果就是大部分的藥物成分由于分子結(jié)構(gòu)過大而無法通過。

我們常規(guī)服藥，藥物經(jīng)新陳代謝要排出體外一部分，經(jīng)血液循環(huán)流經(jīng)全身時，要被其他組織吸收掉大部分，最后可能僅剩20％左右到達大腦。而由于血腦屏障的阻攔，這20％的大部分又被攔在屏障外面，真正最后穿過血腦屏障直達病灶的藥量微乎其微。據(jù)統(tǒng)計，約有98％的化學(xué)藥物以及近乎100％的蛋白／多肽藥物難以入腦。

“喬裝改扮”打入敵后

縱有靈丹妙藥.無奈不可“開竅”——怎樣才能突破血腦屏障成為近百年來科學(xué)家的難題。大量實驗研究表明，與其將血腦屏障比喻成一張保護膜，不如說它是一張過濾網(wǎng)：有些物質(zhì)完全被拒之門外，有些物質(zhì)進入很緩慢，而有些則頗為迅速，全看此物與血腦屏障的“關(guān)系如何”了。

最近，牛津大學(xué)的科學(xué)京利用實驗鼠體內(nèi)的運載蛋白——外來體，將基因療法“喬裝改扮”，成功地打入了大腦內(nèi)部。外來體是一種可由多種細胞分泌的納米膜性小囊泡，猶如在體內(nèi)穿梭的迷你巴士，常常在細胞之間來回運送物質(zhì)。

科學(xué)家先從實驗鼠體內(nèi)提取出外來體，然后，從喜愛依附腦細胞乙酰膽堿受俸的病毒中提取蛋白質(zhì)酶，將兩者結(jié)合后，再將一段遺傳代碼siRNA填入外來體，最后將外來體重新注入實驗鼠體內(nèi)。結(jié)果證明，siRNA被順利地遞送到了大腦內(nèi)，并于腦細胞內(nèi)的受體結(jié)合，成果地關(guān)閉了一種與阿爾茨海默病有關(guān)的基因BACEl，該基因的活動能力因此降低了60％。

“令牌在手”暢通無阻

2011年9月，美國康奈爾大學(xué)的研究者發(fā)現(xiàn)腺嘌呤核苷分子有調(diào)節(jié)大分子進入大腦的能力。當(dāng)血腦屏障細胞上的腺嘌呤核苷受體被激活后，即能建立穿越血腦屏障的通道。這一發(fā)現(xiàn)在醫(yī)學(xué)史上尚屬首次。

在實驗中，這個團隊成功地使一種大分子——乙型淀粉樣蛋白抗體穿過了轉(zhuǎn)基因老鼠的血腦屏障，并觀察到該抗體與乙型淀粉樣蛋白斑結(jié)合的過程(蛋白斑是導(dǎo)致轉(zhuǎn)基因小鼠患阿爾茨海默病的原因)。雖然實驗的主要對象是小鼠，但研究者同樣在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了腺嘌呤核苷受體，并發(fā)現(xiàn)一種以腺嘌呤核苷分子為基本成分的藥物L(fēng)exiscan，可暫時打開血腦屏障的通道。

研究者表示，一直以來，人們都在考慮如何逃開血腦屏障的“監(jiān)視”秘密潛入或“找熟人、托關(guān)系”，卻沒有想到還有一種東西叫“通關(guān)令牌”——有了它，大搖大擺暢通無阻才是真正有保障的做法。腺嘌呤核苷受體就是這樣的“令牌”。相信在這道“令牌”幫助下，人類對大腦相關(guān)疾病的研究和治療，將會進入一個全新的階段。

如果說腦組織是指揮人體的司令部，那么血腦屏障就是保衛(wèi)司令部的忠誠衛(wèi)隊，甚至成了各種神經(jīng)系統(tǒng)藥物面臨的最大障礙——不能進入大腦，再好的治療也只是隔靴搔癢，不得其法。雖然以上實驗還處于初期階段，但它們啟發(fā)了突破血腦屏障的各種可能，相信最終目標(biāo)已經(jīng)為期不遠了。