探討血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑在慢性腎臟疾病中的應(yīng)用

關(guān)鍵詞 血管緊張素 轉(zhuǎn)換酶抑制劑 慢性腎臟病

本文探討血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑在治療慢性腎臟疾病中的正性作用與負(fù)性作用、用法，以及不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，更好地治療或延緩糖尿病腎病及其它慢性腎臟病的進(jìn)展。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）與血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）的正性作用

降壓作用：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEIs)通過(guò)抑制血管緊張素生成、阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)作用，及抑制緩激肽降解、增強(qiáng)緩激肽效應(yīng)。持續(xù)性高血壓會(huì)加速腎臟病的進(jìn)展，血壓降低的程度與RAS激活的程度相關(guān)。當(dāng)高血壓由RAS(腎素血管緊張素系統(tǒng))激活時(shí)，ACEIs和ARBs有更好的降壓作用。相反，對(duì)那些由于細(xì)胞外液(ECF)容量超負(fù)荷同時(shí)RAS受抑制的高血壓，降壓作用則較弱。慢性腎病（CKD）中既有RAS的激活，也有細(xì)胞外液的容量超負(fù)荷。在CKD中，ACEI和ARB都是有效的降壓藥。單劑使用時(shí)，它們均可使收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)分別下降10～15mmHg和5～110mmHg。

ACEIs和ARBs的降尿蛋白作用：蛋白尿會(huì)加速腎臟病的發(fā)展。通常，在降壓的同時(shí)降尿蛋白可以減緩腎臟患者的進(jìn)展。ACEIs能通過(guò)多種機(jī)制如改善腎小球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過(guò)，改善腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性而減少尿蛋白排泄。蛋白尿較重時(shí)ACEIs降尿蛋白效果往往更顯著，應(yīng)盡量將尿蛋白減少至正常或最低水平。

延緩腎損害的進(jìn)展：ACEIs和ARBs通過(guò)“等級(jí)效應(yīng)”機(jī)制和降壓、降尿蛋白作用來(lái)延緩腎臟病的進(jìn)展。ACEIs和ARBs的這些作用，其機(jī)制可能為：降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓、降低通透性、改變細(xì)膜細(xì)胞功能和干擾血管緊張素介導(dǎo)的氧自由基的產(chǎn)生。

ACEIs與ARBs的負(fù)性作用

干擾腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對(duì)血壓和血鉀的維持作用所致的不良反應(yīng)：低血壓、早期GFR(腎小球?yàn)V過(guò)率)降低和高血鉀是劑量依賴的不良反應(yīng)，其產(chǎn)生與抑制ACE或阻斷血管緊張素Ⅱ(AT1)受體所致的血管緊張素Ⅱ水平降低有關(guān)。可通過(guò)減慢加量速度來(lái)避免，通過(guò)減量或停藥來(lái)治療。

干擾其他酶和受體所致的不良反應(yīng)：咳嗽和血管神經(jīng)性水腫與ACEIs對(duì)其他酶如激膚酶被抑制相關(guān)，血中緩激肚、前列腺素及P物質(zhì)濃度增高引發(fā)咳嗽。嚴(yán)重應(yīng)停ACEIs，改用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。咳嗽的發(fā)生率是劑量依賴，并不是真正的過(guò)敏反應(yīng)。血管性水腫很少見(jiàn)(＜1%)。

血清肌酐增高：用藥頭兩個(gè)月血清肌酐(Scr)可輕度上升(升幅＜30%)，為正常反應(yīng)，勿停藥；如果用藥過(guò)程中Sc上升過(guò)高(升幅＞30%～50%)，則為異常反應(yīng)，提示腎缺血。出現(xiàn)后一情況時(shí)應(yīng)停用ACEIs，并努力尋找腎缺血病因設(shè)法解除，假若腎缺血能被糾正且Scr恢復(fù)正常，則可再用ACEIs，否則不宜再用。

過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、中性粒細(xì)胞減少和味覺(jué)障礙。出現(xiàn)時(shí)應(yīng)停用ACEIs。

對(duì)胎兒的影響：ACEIs和ARBs均可導(dǎo)致胎兒異常，在妊娠第4～9個(gè)月是絕對(duì)禁忌證。

ACEIs和ARBs的用法

ACEsI和ARBs在有微量白蛋白尿的糖尿病腎病患者(無(wú)論1型、2型)中均作為首選；有微量白蛋白尿的糖尿病(1型)腎病和非糖尿病腎病有尿液總蛋白/肌酐比值≥200mg/g，ACEIs是首選；有微量白蛋白尿的糖尿病(2型)腎病，ARBs是首選。從降低尿蛋白的角度講，兩藥均首選［1］。盡管由于藥效強(qiáng)度和用藥劑量不同，進(jìn)行比較困難，但不同種類(lèi)的ACEIs、不同種類(lèi)的ARBs以及ACEIs與ACEIs之間，降尿蛋白的效果沒(méi)有明顯區(qū)別。

ACEIs和ARBs的治療應(yīng)從中等劑量開(kāi)始，每4～8周加量1次，同時(shí)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。不同種類(lèi)的ACEIs，起效時(shí)間差別很大。在用藥24小時(shí)仍有＞50%峰效的劑型可1次/日使用，＜50%的則2次/日使用。從控制血壓的角度講，應(yīng)首選1次/日使用的藥物，與2次/日使用的藥物相比，患者的依從性更好，并能夠穩(wěn)定維持血壓，減少波動(dòng)。

在CKD患者中ACEIs和ARBs不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)

測(cè)量“基線”血壓、GFR和血鉀在開(kāi)始使用ACEIs/ARBs或加量時(shí)，應(yīng)測(cè)量血壓、GFR和血鉀，以確定一個(gè)“基線”水平。以后監(jiān)測(cè)的間隔時(shí)間都由此基線水平?jīng)Q定。如SBP≥120mmHg，GFR≥60ml/(分·1.73m2)，GFR的變化＜15%且血鉀≤4.5mEq/L，應(yīng)4～8周檢測(cè)1次。如SBP＜120mmHg，GFR＜60ml/(分·1.73m2)，GFR的變化≥15%且血鉀＞4.5mEq/L，監(jiān)測(cè)間期縮短。

過(guò)敏反應(yīng)：告知患者一旦出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，要立即與醫(yī)師聯(lián)系。血液透析患者用ACEIs治療高血壓時(shí)，需注意所用ACEIs藥物的蛋白結(jié)合率及表觀分布容積，蛋白結(jié)合率低及表觀分布容積小易被透析清除，需透析后給藥。此外，用某些透析器(如AN69中空纖維透析器等)進(jìn)行透析時(shí)，服用ACEI可能誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)注意。

血管神經(jīng)性水腫：出現(xiàn)血管神經(jīng)性水，腫，應(yīng)立即停用ACEIs和ARBs。使用ACEIs出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫，ARBs應(yīng)慎用。

咳嗽：如使用ACEIs時(shí)出現(xiàn)咳嗽，可換用ARBs。

對(duì)于育齡婦女，治療期間應(yīng)堅(jiān)持避孕。沒(méi)有避孕的婦女應(yīng)慎用ACEIs和ARBs，孕期應(yīng)停用ACEIs和ARBs。用藥ARBs期間懷孕的婦女，應(yīng)在妊娠前3個(gè)月內(nèi)盡快停藥。使用ACEIs和ARBs的婦女可以哺乳。

參考文獻(xiàn)

1 National Kidney Foundation.K/DOQI Clinical Practice Guidelines on Hypertension and Antihypertensive Agents in Chronic Kidney Disease.Am J Kidney Dis，2004.