耐多藥結核病的流行和預防措施

關鍵詞 耐多藥結核病 控制策略 綜述

中國是結核病高負擔國家之一，由于流動人口驟增，現代抗結核藥物的普遍應用，耐多藥結核病(MDR-TB)明顯增多。我國雖然在耐多藥結核病監測系統、醫院和結防機構合作、設立定點醫院和制定耐多藥結核病規劃等工作上取得了一定成績，但存在國家層面的政策的缺失、醫防合作效果差、人力資源緊張和抗結核藥物管理混亂等不足。可能的建議是完善醫防合作、制定定點醫院補償機制、加強結核病防治人員的培訓、制定政策規范抗結核藥物的銷售和開展患者的保護性措施。

引 言

耐藥結核病的產生和流行日趨成為嚴重的公共衛生問題，是當前結核病控制工作面臨的一個嚴重挑戰。全球結核病耐藥患者中，耐多藥結核病(MDR-TB)患者所占比例較大、疫情較為嚴重，幾乎全球各國均已出現耐多藥病例。MDR-TB具有治療時間長、治療費用高、治療效果差、傳染性強等特點，因此也被認為是影響結核病監控和治療的難題。MDR-TB是耐藥結核的一種特定形式，指結核菌對至少2種最強有力的抗結核藥物異煙肼(isoniazid，INH，H)和利福平(rifampiein，RFP，R)具有耐藥性時，產生MDR-TB。MDR-TB既可是原發性，又可是獲得性耐藥。

MDR-TB疫情

2008年，WHO估算全球新發MDR-TB 440 000例，中國和印度合計約占一半。2010年，WHO估算全球27個MDR/XDR-TB高負擔國家的MDR-TB患者達130萬，占全球的85%，居前2位的仍是中國和印度。XDR-TB發病率最高的是前蘇聯的6個共和國及南非，分別達10%和10.5%，后者可能與HIV高流行有關。在博茨瓦納、韓國等國家，MDR-TB疫情的增長快于結核病總疫情的增長；而在美國、中國香港等國家和地區，結核病疫情的下降比MDR-TB疫情的下降更快。

我國2007～2008年結核分枝桿菌耐藥性調查結果顯示：總耐多藥率為8.32%，其中初治涂陽肺結核為5.71%，高于WHO估算的5.0%；復治涂陽肺結核為25.64%，接近WHO估算的26%。

據此估算，我國每年新發MDR-TB 12.1萬例，其中初治患者7.4萬例，占總數的61%，與WHO估算的75%相近；復治患者4.7萬例。XDR-TB總發生率為0.68%，其中初治患者占0.47%，復治患者占2.06%。據此估算，全國每年新發XDR-TB 1萬例，其中初治患者0.6萬例，復治患者0.4萬例，初治患者仍多于復治患者，XDR-TB占MDR-TB的7.23%，與全球情況(7%)相似，略高于印度的3.4%和25%。

上述報告均來自抗酸桿菌(acid－fast bacilli，AFB)陽性者的痰標本經菌種鑒定和藥物敏感性(藥敏)試驗結果，經過較嚴格的國家參比驗證，數據可靠。

但結核分枝桿菌在體內的狀況非常復雜，其臨床療效似乎與結核分枝桿菌的體外靈敏性試驗并不一致，甚至可能根本不符。在體內，結核分枝桿菌與藥物的關系受到病灶性質、病變部位、機體免疫狀態及菌量等多重因素的影響。從臨床實際考察，初治患者普遍采用含HR的短程化療方案，其療效明顯好于復治病例。如何界定初治原發耐藥、耐多藥性？耐藥(包括MDR、XDR)對結核病遠期疫情的影響如何？這些問題均須經過長期的流行病學和臨床觀察之后方能得出結論。

MDR-TB的預防

盡管已經明確MDR-TB的產生原因主要為不規則化療，如化療方案不合理、患者無督導而擅自停藥或嚴重藥物不良反應導致不得已停藥等，但由于患者文化水平及其對結核病的認知水平、醫務工作者對結核病的認識程度及各地藥物供應情況的差異，導致耐藥結核桿菌仍在源源不斷地產生。

針對上述原因，WHO于2008年對2006年版《耐藥結核病規劃管理指南》(《指南》)進行了緊急升級，并于2009年發布了一個附屬文件，對MDR-TB進行針對性預防。如果這些措施得到具體落實，必將大大減少MDR-TB的產生。

⑴合理制訂化療方案：這是醫務工作者尤其專科醫生的基本職責，但目前落實得不盡如人意。首先須強調結核病患者的早發現、早診斷、早治療，綜合醫院則須早發現、早轉診。經驗表明，壞死和滲出性病灶越多、痰菌量越大，療效則越差，越容易產生耐藥。在制訂化療方案時，應盡量根據患者體重計算藥量，不應過度增加藥物種類和更改用藥途徑而忽視不同體重患者藥量的巨大差別。《指南》中H最大用量300mg/日似乎偏低，我們對于體重＞50kg者普遍用400mg/日，并未發現不良反應。而《指南》中其他各藥物的劑量均高于甚至明顯高于我國常用量，說明我國用藥量普遍偏低，可能是導致高耐藥率的原因之一，應加以重視。至少HR量要足，體重＞50kg者應達到各4片(H 0.4g/日，R 0.6g/日)的標準。還應警惕隨意延長療程導致方案順應性下降帶來的耐藥隱患。以HR為主的6～9個月短程化療方案仍是最有效的。只要堅持足量用藥，絕大部分初治肺結核均可治愈，無須延長療程。

⑵嚴格執行直接督導策略(DOTS)：方案制訂后，醫務人員的正確宣教和督導作用對順利完成療程非常重要，必須進行全程督導。醫生要與患者建立良好的溝通和友好關系，讓他們主動、自覺地接受治療，提高順應性。必須對門診和出院患者每個月進行1次以上隨訪，定期復查X線胸片和痰AFB等，并據此判定療效，發現藥物不良反應，督促和檢查患者用藥，指導患者調整方案，為病灶穩定期停藥做好準備。必須明確，痰AFB比X線胸片顯示的病灶更重要。

⑶減少并正確處置藥物不良反應：目前，患者對長期抗結核治療的認識已經提高，但藥物不良反應已逐漸上升為化療被迫中斷和后續產生耐藥的重要原因。

據北京胸科醫院調查，不良反應發生率最高的依次是高尿酸血癥、肝損害和胃腸道反應，對患者損害最大的是藥物過敏、藥物性肝損害和高尿酸血癥。如Z的應用可能有利于加速痰AFB陰轉，但同時會明顯增加肝損害、高尿酸血癥等不良反應的發生率。因此，該藥僅在強化期應用而不必全程應用。

臨床觀察證實，采用不含Z的方案依然可取得很好的療效，在肺外結核和菌陰肺結核中尤其如此。對于藥物過敏尤其嚴重的過敏性皮炎等，應及時發現，盡早停藥，待過敏反應完全消失后再根據病情(尤其痰AFB)逐一試用抗結核藥物，直至找出并棄用過敏源。避免過敏的基本要素是簡化方案，減少非必須藥物的使用。

討 論

加強對抗結核藥物的歸口管理，不濫用抗結核藥物，建立和推薦標準化的耐多藥結核病診療規范，規范專科醫院對耐多藥肺結核患者的治療。如果采用標準的國家化療方案以及良好、規則的治療方案和管理措施，耐多藥現象是可以控制的。

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