脂化前列腺素E1在治療糖尿病腎病中的進展

隨著經濟的發展、生活水平的提高，人們的生活方式和飲食結構發生變化，導致糖尿病(DM)發病率增加，在全國范圍內，大約有1.5億糖尿病患者，估計到2025年糖尿病患者將達3億人。糖尿病腎病(DN)是由高血糖作為始動因素在腎臟引起的微血管并發癥，是導致慢性腎衰的主要原因之一，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一［1］。DN是最常見的DM慢性并發癥，流行病學調查表明，目前在中國住院糖尿病患者中，DN的患病率約33%，有明顯上升趨勢［2］。DN的發病機制與遺傳基因、糖與脂質代謝紊亂，腎血流動力學異常、血液流變學改變、一些細胞因子及生長因子等“共同土壤”的長期作用有關，還有報道與前列腺素代謝異常有關［3］，諸多因素相互影響，最終導致DN的發生。脂化前列腺素E1(Lipo PGE)能作用于DN發病中多個環節，被認為是目前治療DN具有良好前景的藥物之一。

脂化前列腺素E1的理化特征

Lipo PGE1是一種用于靜脈注射的藥物，為白色乳狀液體，其商品名為凱時，與傳統的前列地爾制劑相比具有以下特點：①靶向性：脂微球以其特有的特性，易于聚集于病變部位；②持續性：在脂微球的屏障保護作用下，前列地爾在肺部的滅活明顯降低；③高效性：僅需傳統劑型1/10的給藥量；④低不良反應：在脂微球的屏障保護下，明顯減少了前列地爾對血管的刺激和炎性反應。

由于病變血管和正常血管的反應性不同，一般擴血管藥物使正常部位血流量增加的同時，也使部分缺血區域的血液流向正常部位，產生“盜血”現象，加重缺血狀態。而Lipo PGE1則利用脂微球對病變血管的特殊親合性，使藥物在病變部位聚集，達到較高的治療濃度，這種病變血管“靶向”作用，使其臨床應用發生了質的變化。PGE1通過增加受體介導途徑增加細胞內cAMP的濃度。其作用位點是位于血管平滑肌細胞和血小板表面的PG受體，因而具有直接擴張血管作用和抑制血小板聚集的作用，可增加血流量，改善微循環。不良反應少見，主要有頭痛、食欲減退、腹瀉、低血壓、心動過速、可逆性骨質增生和注射局部紅腫熱痛等。禁用于妊娠和哺乳期婦女。

脂化前列腺素E1在糖尿病腎病中的應用及作用機理

Lipo PGE1是將PGE1置于脂微球內，這種劑型使藥物在血管病變處沉積量增多，即對病變血管具有靶向性，并且避免了PGE1直接與組織接觸，從而減少了血管的刺激性。同時，由于脂微球的保護作用，減少PGE1通過肺臟的失活率，能保持較高的藥效濃度。PGE1對血管和血液系統的獨特作用越來越受到重視，廣泛應用于急性閉塞性動脈病變、血栓性靜脈炎等疾病，亦應用于糖尿病神經病變和糖尿病足的治療［4］。國內外學者開展的初步研究展示了其在DN治療中的美好前景。

DN發生發展可分為5期(Mogensen分期)［5］：①Ⅰ期：為糖尿病初期，腎體積增大，腎小球濾過率升高，腎小球入球小動脈擴張，腎小球內壓增加；②Ⅱ期：腎小球毛細血管基底膜增厚，尿白蛋白排泄率(UAER)多數在正常范圍，或間歇性增高(如運動后)；③Ⅲ期：早期腎病，出現微量白蛋白尿，即尿白蛋白排泄率持續在20～199μg/分(正常人＜10μg/分)；④Ⅳ期：臨床腎病，尿蛋白逐漸增多，UAER＞200μg/分，即尿白蛋白排出量＞300mg/24小時，相當于尿蛋白總量＞0.5g/24小時，腎小球濾過率下降，可伴有浮腫和高血壓，腎功能逐漸減退；⑤Ⅴ期：尿毒癥，多數腎單位閉鎖，UAER降低，血肌酐、尿素氮升高，血壓升高。早期糖尿病腎病(微量白蛋白尿期)是治療的關建時期，如果不采取干預治療，90%以上的患者會發展為臨床期腎病。一旦進入臨床蛋白尿，腎功能損害速度加快，而且不可逆轉。傳統治療方法有飲食治療，應用胰島素控制血糖，應用ACE拮抗劑、抗血小板藥物等治療早期糖尿病腎病有效，但是還有大量病例對這些治療無反應。因此及時有效的減少尿蛋白對DN治療至關重要。

脂化前列腺素E1對糖尿病腎病尿蛋白及血流動力學的影響

腎小球濾過屏障在組織結構上從外到內由3部分組成：足細胞、基底膜和內皮細胞。糖尿病腎損傷時，腎小球濾過屏障的結構及功能發生改變，蛋白尿發生的病理生理基礎。DN時尿蛋白的增加主要是由于腎臟血流動力學改變而導致腎小球濾過膜通透性增高引起的。

Lipo PGE1可高濃度聚集于腎小球，直接作用于痙攣的腎小球動脈、平滑肌細胞和系膜細胞，使腎血流量增加，腎血管阻力降低，腎小球毛細血管的壓力降低，改善了腎小球內血液的高濾過和高凝狀態，改善了腎小球濾過膜的通透性，從而降低尿蛋白含量。腎臟病變發展到晚期時，腎小球硬化程度較重，腎小球受到嚴重損害，Lipo PGE1治療效果差，故晚期腎病時要慎用。可見，在早期糖尿病腎病靜脈應用Lipo PGE1可顯著減少尿蛋白，從而改善腎功能，減慢腎臟病變的進展速度。

脂化前列腺素E1對糖尿病腎病患者血液流變學的作用

PGE1除了強大的擴血管作用，改善DN患者的腎小球內的高灌注、高濾過、高壓力為特征的血流動力學改變外，還抑制血小板聚集及免疫復合物形成，擴張微循環，減輕高凝狀態，防止腎小球內血栓形成；促進紅細胞變形，抑制活性氧，防治組織再損傷，穩定溶酶體膜，從而改善腎血液流變學改變。

脂化前列腺素E1對糖尿病腎病患者細胞因子的影響

近年來發現PGE1有抑制免疫反應的作用，它能抑制的活性和生成，減輕腎臟的炎癥反應，從而起到改善和保護腎臟的作用。影響DN患者主要的細胞因子為VEGF和TGF-β1。

細胞因子在DN的發生和發展過程中起到非常重要的作用，在DN早期即有VEGF和TGF-β1水平的升高，但通過控制血糖、血壓、血脂等治療可以使其水平有所降低。加用前列腺素E1后，血清中這兩種細胞因子水平明顯下降，可以降至正常水平。隨著DN的進展，基礎治療效果越來越差。

脂化前列腺素E1對糖尿病患者腎臟的保護作用

肝細胞生長因子(HCG)是80年代發現的一種新型細胞因子，不僅對肝細胞的生長有促進作用，還對多種類型的細胞包括腎小管上皮細胞都有促有絲分裂的活性，是一強的腎營養因子。它可以促進腎小管上皮細胞增生和修復、抑制上皮細胞凋亡、保護腎小球血管內皮細胞，減少細胞外基質沉積、延緩腎臟纖維化的發生和發展，保護腎功能。

PGE1可以上調腎組織HGF的表達，表達部位主要在小管周圍的間質區。PGE1引起HGF產生增加，從而發揮保護腎功能的作用。

總之，Lipo PGE1不僅通過多種作用機制全面改善糖尿病腎病患者腎功能，而且由于其對病變血管的靶向性，避免了一般血管擴張劑在擴張正常組織的同時使部分缺血區的血流流向正常組織，產生“盜血現象”，由于脂微球的保護作用，減少了經肺失活率，保持較高的藥效濃度，減少血管刺激性，不良反應發生率降低，而且無明顯心、肝、腎損害表現，值得臨床推廣應用。

參考文獻

1 Rai JL.Recommendations for the management of special populations:renal disease in diabetes［J］.Am JH ypertens，2003，16(11 Pt2):46-49.

2 向紅丁.糖尿病腎臟病變［J］.國外醫學·內分泌學分冊，2004，24(2):125.

3 趙通洲，曾龍驛，張國超，等.凱時治療糖尿病足潰瘍的初步觀察［J］.中華內分泌代謝雜志，2001，(17):109.

4 馮玉欣，逄力男，張奕，等.脂化前列腺素E1治療糖尿病足療效觀察［J］.中華糖尿病雜志，2004，12(5):317-320.

5 葉任高，陸再英，主編.內科學［M］.北京:人民衛生出版社，2004:794-795.