吡柔比星膀胱灌注預防淺表性膀胱癌術后復發的療效及不良反應觀察

摘 要 目的：評價吡柔比星(THP)膀胱內灌注預防淺表性膀胱癌術后復發的近期效果及安全性。方法：36例行膀胱部分切除術或經尿道膀胱腫瘤電切患者，定期應用吡柔比星30mg+5%葡萄糖溶液40ml，膀胱內灌注化療，每次膀胱內保留30分鐘。并每隔3個月行膀胱鏡檢查，觀察療效，對發現的可疑病變均進行活檢。結果：36例患者中35例獲得隨訪12～24個月，平均20個月，僅有5例復發(14.3%)，另外有血尿3例(8.3%)，化學性膀胱炎3例(8.3%)，有膀胱刺激癥狀5例(13.9%)，未見其他不良反應。結論：吡柔比星膀胱灌注化療防治膀胱癌術后復發療效滿意，安全性好。

關鍵詞 吡柔比星 膀胱癌 膀胱灌注

2008年1月～2010年5月對36例淺表性膀胱癌術后用吡柔比星膀胱內灌注預防術后復發，經隨訪觀察，效果滿意，現報告如下。

資料與方法

本組36例膀胱癌患者均為初發，其中男22例，女14例；年齡39～74歲，平均52歲。單發腫瘤34例，多發腫瘤9例，病理分級：G1、G2、G3腫瘤分別為11、22、3例，分期：Ta、T1、T2腫瘤分別為16例、17例、3例，行經尿道膀胱腫瘤電切術28例，膀胱部分切除術8例。所有患者均隨訪，隨訪時間12～24個月。

灌注方法：常規消毒后留置導尿管，排盡尿液后進行灌注。每次吡柔比星30mg+5%葡萄糖溶液40ml。術后24小時內灌注1次，之后每周灌注1次，保留30分鐘，連續8次，之后每個月1次，連續10次。灌注后每8分鐘改變1次體位，即仰臥、左側臥、右側臥、俯臥，時間約30分鐘以后，由導尿管排出體外，再拔除導尿管。

隨訪：詳細記錄每次灌注后的全身及局部反應情況。灌注期間定期復查血、尿常規，肝、腎功能及心電圖。每3個月復查膀胱鏡，對發現可疑病變均進行活檢明確有無腫瘤復發。

結 果

療效：本組36例患者除1例出現較嚴重不良反應而中斷治療外均得到隨訪12～24個月，復發5例(14.3%)。復發時間為術后3～8個月，其病理分級、分期同手術前。

不良反應：灌注過程中，所有患者均未出現發熱、惡心、嘔吐、腹瀉、脫發等全身不良反應，血常規，肝、腎功能，心電圖均無明顯改變。灌注前后肝腎功能、外周血象未見明顯異常，心電圖亦無明顯改變。1例患者灌注2次后出現嚴重尿頻尿急尿痛、肉眼血尿，且進行性加重，服泌尿靈、衛喜康等治療無效，予行硬膜外麻醉作膀胱鏡檢查發現發現廣泛膀胱黏膜充血水腫，且伴不同程度之濾泡樣增生，局部活檢證實為膀胱黏膜炎性改變，考慮為吡柔比星所致之化學性膀胱炎，并留置硬膜外鎮痛，但僅維持了3天癥狀又出現，改用透明質酸溶液膀胱灌注后癥狀緩解。另外7例患者有局部不良反應，主要為尿頻、尿急、尿痛、膀胱區不適，其中2例有輕度血尿，經膀胱鏡檢證實為化學性膀胱炎，另5例未見明顯變化考慮膀胱刺激癥，個別予對癥治療，大多自行緩解。

討 論

膀胱移行細胞癌是膀胱癌中最常見的組織學類型，其中約70%～80%為局限在黏膜層和固有層的淺表性膀胱癌。對淺表性膀胱癌患者可采用經尿道膀胱腫瘤電切術和膀胱部分切除術，但術后約50%～70%的患者于1～2年內復發。大量的臨床研究證實，采用定期膀胱灌注化療藥物或生物反應調節劑可有效防治淺表性膀胱癌術后復發。

吡柔比星是一種新的蒽環類抗腫瘤抗生素，其化學結構在阿霉素的氨基糖4＇位增加一個吡喃環。它通過直接嵌入DNA雙鏈間和(或)抑制DNA聚合酶，從而抑制DNA的復制與轉錄，使細胞周期停止于G2期，腫瘤細胞不能進行細胞分裂而導致死亡。吡柔比星用于膀胱癌術后灌注，因其療效好，不良反應少，已被臨床廣泛采用。目前討論較多的是吡柔比星劑量、溶劑使用、保留時間、療程、術后是否立即灌注等問題，其中比較一致的是吡柔比星膀胱灌注治療的濃度，基本確定為20～30mg/30～50ml。Kobayashi等對22個淺表性膀胱癌患者分組予吡柔比星(30mg/30ml)膀胱灌注［1］，分別保留30分鐘、1小時和2小時，發現3組間吡柔比星在腫瘤組織中濃度無顯著性差異。

目前對于術后是否立即進行膀胱灌注仍有不同意見。Kuroda等對比膀胱腫瘤電切術后吡柔比星短時間集中灌注和長時間多次灌注預防復發的效果［2］，顯示短時間集中灌注比長時間灌注有更好的預防復發的效果。Yamamoto等對20例膀胱癌患者在手術后即行吡柔比星膀胱內灌注［3］，分別檢測其灌注前、灌注后l5分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘患者血漿中吡柔比星濃度，結果均幾乎檢測不到，患者亦無明顯的全身反應。丘少鵬等對86例患者于術后立即灌注1次［4］，所有患者未見明顯全身的不良反應，膀胱局部刺激癥狀多于灌注后3～7次才出現，認為術后立即進行膀胱灌注不會增加藥物的吸收，亦不會影響創面的愈合，相反有助于殺滅可能創面殘留的腫瘤或非手術部位的原位癌，預防腫瘤種植。本組患者采取術后24小時內灌注，未觀察到明顯不良反應。

本組研究表明，吡柔比星膀胱灌注能有效降低淺表性膀胱癌術后腫瘤復發率，延長膀胱術后無瘤期，具有每次藥物保留時間短(30分鐘)，總療程短(12個月)等優點，但吡柔比星單次費用較高，并且其不良反應及長期療效也有待于進一步觀察。

參考文獻

1 Kobayashi M，Sugra Y，Yuzawa M，et al.Appropriate intravesical retention time of pirarabicin comcentration based on its level in tumor tissue，anti-tumor effect and side effet in intravesisal instillation therapy for bladder tumor［J］.Gan To Kagaku Ryoho，1998，25(11):1771.

2 Kuroda K，Lshii N，Fukasawa K，et al.Short-term intravesical instillation of pirarubicin(THP)in prophylaticc treatment after transurethral resection of superficial bladder tumor［J］.I Hinyokika Kiyo，1998，44(8):547.

3 Yamamoto Y，Nasu Y，Saika T，et al.The absorption of pirarubicin instilled intravesically immediately after transuretheral resection of superficial bladder cancer［J］.BJU Int，2000，86(7):802.

4 丘少鵬，李曉飛，孫祥宙，等.吡柔比星和絲裂霉素膀胱灌注預防膀胱癌術后復發［J］.中山大學學報(醫學科學版)，2003，24(3):113.