玻璃體腔注射Bevacizumab治療特發性脈絡膜新生血管的臨床隨訪觀察

摘 要 目的：研究玻璃體腔注射Bevacizumab治療特發性脈絡膜新生血管的長期效果和安全性。方法：患者常規性玻璃體腔注射Bevacizumab 2.5mg(0.1ml)，在治療后3天、1周、1個月復查，然后每隔1個月復查1次，復發的患者再次玻璃體腔注射Bevacizumab。觀察治療前與治療后3天、1周、1個月、3個月、半年時患者的最佳矯正視力、光學相干斷層掃描檢查結果、熒光素眼底血管造影(FFA)圖像上新生血管(CNV)病灶以及治療次數和不良事件等。患者治療后均需完成3個月以上的隨訪。結果：病例術中無1例患者因眼內壓過高而實施前房穿刺，在注射后有7例患者出現一過性眼壓升高，5例患者出現片狀結膜下出血，均未見其他并發癥。結論：玻璃體腔注射Bevacizumab安全有效，能夠快速消退脈絡膜新生血管，較快提高視力，明顯縮短病程，改善預后。

關鍵詞 Bavacizumab 特發性脈絡膜新生血管 熒光素眼底血管造影 光學相干斷層掃描

Bevacizumab是一種重組人類單克隆抗體，是血管內皮生長因子抑制劑，在惡性腫瘤體內、體外模型均顯示了很好的抗VEGF活性，在眼科疾病治療方面特別是玻璃體腔注射方面得到國際眼科界的普遍認可。在毓璜頂醫院眼科確診的特發性脈絡膜新生血管病例進行玻璃體腔注射Bevacizumab 2.5mg(0.1ml)，報告如下。

資料與方法

2007年6月～2010年12月收治特發性脈絡膜新生血管患者69例(69眼)，所有患者均經視力、眼壓、裂隙燈、眼底鏡、彩色眼底照相、吲哚氰綠血管造影(ICGA)及光學相干斷層掃描(OCT)檢查確診。在實施玻璃體腔注射Bevacizumab 2.5mg后，至少完成3個月的隨訪且資料完整。

方法：所有患者均排除嚴重心血管等全身疾病和(或)局部手術禁忌 證并簽署知情同意書，該研究獲得醫院醫學倫理委員會同意。確定注藥后，按眼內手術進行準備，術前3天開始交替點妥布霉素地塞米松滴眼液(點必舒)和左氧氟沙星滴眼液(海倫)，術前用鹽酸丙美卡因滴眼液(愛爾卡因)做眼表麻醉，手術室內按眼內手術常規消毒鋪巾，用1ml注射器抽取0.1ml(2.5mg)Bevacizumab，用1ml注射器的錐頭按壓定位，在顳下方距離角鞏膜緣約3.9mm的睫狀體平坦部進針，將藥物注射入玻璃體腔內，出針后用棉簽壓迫進針口片刻，觀察眼壓以及患者視力情況，涂抗生素眼藥膏包扎術眼至第2天早晨，繼續點抗生素眼藥水以及口服抗生素以預防感染。首次復診的時間是注藥后第3天，主要目的是評價其安全性及有無嚴重不良反應。正式隨訪時間是注射后1周和術后1個月，然后每隔1個月隨訪1次，正式隨訪時的主要必查項目包括最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、散瞳查眼底、彩色眼底照片、FFA和OCT。所有擬再次注射的患者原則上均需再次行FFA檢查。本組病例重復注射的指征是視力一度好轉后有下降，并經FFA或OCT檢查證實者。視力檢查：根據國際標準對數視力表由專人來負責患者的BCVA，其評判標準如下：①視力提高：BCVA提高2行或2行以上。②視力穩定：BCVA視力浮動在1行以內。③視力下降：BCVA降低在兩行或兩行以上。OCT檢查：采用Stratus OCTTM Mode 13000(caorl zeiss medites dublin，CA版本4.051)，由專人負責采用Fast Macular Thickness(Single Eye)分析模式下通過閱讀6幅斷層掃描圖像來判斷自動測量的準確性，對圖像變異明顯而自動標記不正確者，該幅圖像不納入統計；當所有6幅圖像自動標記均不正確者，則采用手動測量來獲得黃斑中心凹水平和垂直的視網膜厚度。OCT檢查評價標準：OCT檢查以CNV瘢痕形成，視網膜內水腫完全消退，視網膜下積液吸收或視網膜脫離復位為痊愈；視網膜內水腫不完全消退，視網膜下積液仍存在但較治療前吸收或視網膜水腫仍存在者為好轉；檢查所見部位較治療前加重者為無效或復發。ICGA檢查標準：ICAG檢查早晚期病灶大小、形態不變和熒光無滲漏為CNV封閉；晚期病灶有輕度滲漏者為CNV好轉；晚期病灶擴大，熒光素滲漏較治療前增大者為活動CNV。

統計學處理：采用SPSS11.5統計學軟件，對治療前后最佳矯正視力。黃斑中心視網膜厚度進行配對資料t檢驗，P＜0.05差異有統計學意義。

結 果

本組病例術中無1例患者因眼內壓過高而實施前房穿刺，在注射后有7例患者出現一過性眼壓升高，5例患者出現片狀結膜下出血，均未見其他并發癥。69例患者中，男48例，女21例，右眼45只，左眼24只；年齡28～43歲，平均39±2.2歲。本組病例共接受123次玻璃體腔注射，注1～4次，平均注射1.78次/眼，接受多次玻璃體腔內注射患者43例(62.3%)。術后隨訪時間3～24個月，平均時間8.7±5.3個月，所有患者在就診前及整個隨訪過程中除口服非特異性藥物外，未接受傳統激光或光動力等其他治療，該組病例患眼均為有晶體眼。隨訪12～24周，平均隨訪19.3±4.2個月。

最佳視力變化：術后1個月，平均logMAR視力較術前提高3.6±2.7，治療前后比較，差異有統計學意義(P＜0.01)；術后3個月，平均logMAR視力較前提高3.4±2.8，治療前后比較，差異有統計學意義(P＜0.01)；術后6個月，平均logMAR視力較術前提高3.3±3.1，治療前后比較，差異有統計學意義(P＜0.01)。

OCT檢查結果：Bevacizumab注射后1個月，平均CFT較術前平均減少158±127um，治療前后比較，差異有統計學意義(P＜0.01)，其中厚度恢復正常38例，明顯改善23例，無變化8例，有效率88%。

FFA檢查結果：術后3個月行FFA檢查結果顯示：滲漏消失50例，滲漏減少12例，滲漏持續7例，有效率90%。

再次注射：在所有進行Bevacizumb玻璃體腔注射的患者中，有7例患者在注射后1.5～3個月時復發，行FFA檢查后行第2次注射，視力再次提高。4例患者在術后2～3個月時復發，給予第3次注射，2例視力提高，2例視力未提高。

并發癥：有7例患者出現一過性眼壓升高，給予局部按摩加用0.5%噻馬心安眼藥水后緩解，未再復發。5例出現片狀結膜下出血，未予特殊處理，自行消失。未發現其他并發癥。

討 論

特發性脈絡膜新生血管病因不明確，以黃斑中心凹及其附近病理性新生血管膜形成為特點，病程多在1年或數年以上，最終結局是瘢痕形成及色素沉著，造成永久性視力損害。Bevacizumab(Avastin)是人源化全長抗血管內皮生長因子(VEGF)抗體，有2個WEGF結合位點，能夠與所有具有活性的血管內皮生長因子(VEGF)結合，由于大劑量全身應用Bevacizumab會增加血栓的風險，因此玻璃體腔給藥取代了全身治療。Luke等將不同濃度(0.08、0.25、0.8mg/ml)的Bevacizumb加入到離體牛眼視網膜灌注的營養液中［1］，并未觀察到視網膜電圖(ERG)a波和b波波幅降低。本組病例使用2.5mg Bevacizumab玻璃體腔注射，除外一過性眼壓升高和結膜下出血外，未見明顯并發癥。但是，Avery等在治療時發現高劑量單眼治療組(1.25mg)對側未注射眼的新生血管滲漏也會減少［2］，而這種現象在低劑量治療組(0.62mg)中沒有觀察到。但在低劑量可以達到治療效果時，應盡量避免高劑量應用，以減少出現全身性不良反應的風險。

有研究顯示，玻璃體腔注射Bevacizumab治療特發性CNV效果優于PDT，因此有望成為治療特發性CNV的發展方向［3］。本組病例治療效果明顯，療效確切，治療方法簡單易于操作。但是對于注藥的劑量、次數的控制、間隔的時間以及長期治療的安全性問題，尚需要大樣本、長期的觀察和研究。

參考文獻

1 Luke M，Warga M，Ziemssen F，et al.Effects of bevacizumab on retinal function in isolated vertebrate retina.Br J OPhthalmo，2006，90:1178.

2 Avery RL，Pearlman J，Pieramici DJ，et al.Intravitreal bevacizumab(Avastin)in the treatment of Proliferative diabetic retinopathy.Ophthalmology，2006，113:1695.

3 Bashshur ZF，Bazarbachi A，Schakal A，et al.Intravitreal bevacizumab for the management of choroidal neovascularization in age-related macular degeneration.Am J OPhthalmol，2006，142:1.