荷丹片聯合阿托伐他汀對頸動脈粥樣硬化患者炎性細胞因子的干預影響

陳亞麗

動脈粥樣硬化（AS）是一種慢性炎癥性疾病，炎癥和感染參與了AS及其并發癥的發生和發展過程。白細胞介素－6（IL－6）在炎癥反應中起核心調節作用，白細胞介素10（IL－10）是一個重要的抗炎細胞因子，具有免疫調節作用，發揮抑制粥樣斑塊形成，穩定斑塊的作用。基質金屬蛋白酶（MMPs）是在細胞外基質（ECM）降解中起主要作用的鋅離子依賴的蛋白酶超家族，它可以通過消化斑塊纖維帽成分破壞其結構，從而加速斑塊破裂，與AS斑塊的穩定性密切相關。本研究旨在觀察荷丹片聯合阿托伐他汀對頸動脈粥樣硬化的治療效果及對炎性細胞因子的干預影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年10月—2012年3月門診患者60例，男性36例，女性24例，年齡（61.56±8.76）歲。經頸動脈彩色多普勒超聲證實存在頸動脈粥樣硬化。患者隨機分為兩組，對照組32例，觀察組28例。排除標準：無肝腎疾病史；無家族性高血脂病史；無感染性疾病、腫瘤、高熱及應用炎癥抑制藥物者；無結締組織病及糖尿病者。兩組性別、年齡等比較無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患者給予阿托伐汀鈣片（立普妥，輝瑞制藥，20mg，口服）。觀察組在對照組的基礎上給予口服荷丹片（南昌濟順制藥有限公司）2粒，3次／日；6個月為一個療程。服藥4周檢查肝功能及心肌酶學，若有肌肉酸痛橫紋肌溶解現象或肝酶超過正常值的3倍則退出該研究。

1.3 頸動脈超聲檢查 頸動脈超聲檢查由高年資醫師專人操作，采用飛利浦IU22型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為7.5Hz，分別檢測雙側頸總動脈（CCA）、CCA分叉處，頸內動脈顱外段縱橫軸實時二維圖像、舒張末期測量CCA分叉處近端1 cm、CCA分叉處以及頸內動脈起始段1cm后壁的內中膜厚度（IMT），雙側各測量3次，取平均值。將粥樣斑塊定義為IMT≥1.2mm。斑塊面積計算：分別測定每個斑塊的三條直徑，選擇數值最大的兩條經線作為長寬，并相乘計算出斑塊面積。

1.4 檢測方法 于服藥前后清晨空腹抽取肘靜脈血10mL，室溫下靜置1h，3 000r／min，離心5min，血漿或血清均置于－80℃冰箱內保存。采用酶法測定三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）水平。檢測采用全自動生化儀。采用免疫散射比濁法測定超敏C反應蛋白（hs－CRP）水平，采用雙抗體夾心ELISA法測定IL－6、IL－10和MMP－3水平，試劑盒由比利時INNOGENETICS公司出品的放免試劑盒，檢測儀器為ANTHOSHT－Ⅱ奧地利產全自動酶標儀。

1.5 統計學處理 應用SPSS13.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，治療前后采用t檢驗。

2 結 果

2.1 治療前后血脂水平的變化 兩組經過6個月治療后TG、TC、LDL－C水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），HDL－C水平均較治療前升高（P＜0.05）；觀察組患者TG、TC、LDL－C水平較對照組明顯降低，HDL－C水平較對照組明顯增高（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者治療前后血脂水平比較（x±s） mmol／L

2.2 兩組IMT、斑塊面積比較 治療后6個月，兩組IMT、斑塊面積均較治療前明顯減小（P＜0.05）；而觀察組較對照組明顯減小（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 兩組患者炎性指標比較 治療6個月后，兩組hs－CRP、IL－6、MMP－3均較治療前降低（P＜0.05），IL－10升高（P＜0.05）；而觀察組較對照組各指標改善各指標改善明顯（P＜0.05）。詳見表3。

表2 兩組患者IMT、斑塊面積比較（x±s）

表3 兩組患者炎性指標比較（x±s）

3 討 論

動脈粥樣硬化病變是一種免疫細胞尤其是巨噬細胞和T淋巴細胞參與的慢性炎癥過程，炎癥貫穿于AS病變發生、發展和惡化的全過程［1］。高脂血癥是AS的促發因素，LDL－C是AS的啟動因素，尤其是LDL－C升高和HDL－C降低，是心腦血管病的危險因素。他汀類藥物是β－羥基－β－甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，有降低血脂，減少泡沫細胞形成、減少脂質在血管內皮層的沉積、降低膠原活性、改善血管內皮細胞功能、抑制平滑肌細胞增殖和促進凋亡、抑制炎癥反應的作用，從而延緩動脈粥樣硬化的進展，促進斑塊的穩定和縮小［2，3］。本研究中，對照組患者使用了阿托伐他汀，結果發現經治療后TG、LDL－C、TC較治療前明顯降低，HDL－C較治療前明顯升高，IMT、斑塊面積較治療前明顯減小。表明其對頸動脈粥樣硬化有治療作用。

在AS形成過程中，中性粒細胞在炎癥部位募集過程包括邊集、滾動、黏附和移行等階段，每個階段都有相關炎癥介質參與。hs－CRP是一種測量低水平炎癥反應的靈敏指標，其濃度的高低決定于AS的嚴重程度［4］。

IL－6是一種具有多種效能的前炎性細胞因子，主要由活化的單核、巨噬細胞分泌，血管內皮細胞和平滑肌細胞也可分泌，IL－6能夠促進炎癥細胞黏附、聚集和抑制金屬蛋白酶抑制劑生成，還可通過細胞骨架重組功能促進平滑肌細胞的遷移，從而導致血管內新生內膜的生成［5］，在RT－PCR的分析中發現相對于非動脈硬化的血管，動脈硬化血管有高于（10～40）倍的IL－6的mRNA表達，在位點雜交分析中發現在厚的動脈硬化內膜中有大量IL－6基因的轉錄，IL－6參與了人類動脈硬化的發展［6］。IL－10是一種重要的抗炎因子。既往認為主要由Th2淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞產生，是一種Th2型細胞因子。最近研究表明，IL－10能被調節性T淋巴細胞（Treg）分泌，其中TregⅠ（Treg的一種亞群）可分泌大量的IL－10，在某些因素刺激下AS斑塊中的血管平滑肌細胞也可表達IL－10。IL－10一方面抑制炎性細胞（如單核細胞、淋巴細胞等）的黏附浸潤，另一方面可抑制單核／巨噬細胞合成、釋放前炎性細胞因子，通過多種途徑發揮抗炎作用，被公認為具有抗動脈粥樣硬化作用。IL－10基因缺失型小鼠增加了動脈粥樣硬化的發生發展，低密度脂蛋白的增加，血栓的形成以及斑塊的不穩定性［6］。巨噬細胞內源性IL－10與受體IL－10Ra結合可有效激活JAK1／STAT3通路，通過 SOCS3（supressorof cytokine signalling－3）抑制促炎細胞因子基因的表達［7］，減輕血管壁的炎癥反應，從而限制AS的發展［7］。

本研究發現應用阿托伐他汀不僅可以降血脂，還可以減小頸動脈斑塊。荷丹片由荷葉、丹參、山楂、番瀉葉、補骨脂組方，它可降低膽固醇、三酰甘油，升高高密度脂蛋白和提高卵磷脂膽固醇酰基轉移酶的活性，還可以減少動脈粥樣硬化斑塊的形成。荷丹片聯合阿托伐他汀較單獨使用阿托伐他汀對動脈粥樣的治療及對炎性指標的干預作用更加顯著。長期聯合應用荷丹片和阿托伐他汀，可以更有效地調節血脂，抗炎，降低頸動脈IMT，從而穩定頸動脈粥樣硬化斑塊，可以更好地預防心腦血管病的發生發展。

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