唑來磷酸、沙利度胺聯合治療難治型多發性骨髓瘤的療效觀察

李波 竇芳

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是最常見的一種惡性漿細胞疾病，多發于老年患者。本研究的對象為對細胞毒藥物和類固醇治療無效的活動性骨髓瘤耐藥病例。選用唑來磷酸加沙利度胺對其繼續治療符合非細胞毒性抗腫瘤藥物的要求。筆者所在醫院2006-2011年應用唑來磷酸、沙利度胺聯合治療難治型多發性骨髓瘤并取得良好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2006年9月-2011年9月住院及門診的初發MM患者26例，既往曾接受常規化療但證實無效。X線檢查證實均存在進行性骨損害。其中男16例，女10例，年齡35~87歲，平均61.5歲。M蛋白IgGk 6例，IgGl 4例，IgAk 4例，IgAl 6例，BJI 6例；分期IIIA 18例；IIIB 8例(根據 Durie-Salmon標準)；M蛋白定量IgG:(45.2±18.7)g/L；IgA:(38.9±9.8)g/L；血紅蛋白水平(96.0±9.0)g/L，血小板計數 (142.0±68.5)×109/L，骨髓漿細胞數(37.4±18.2)%，血鈣(9.9±1.7)mg/dL，β2-微球蛋白(7.2±2.3)mg/L。

1.2 治療方法 唑來磷酸劑量為每28天4 mg(靜脈滴注)。沙利度胺起始劑量為50 mg/d，睡前服用一周，以后逐漸增加至200 mg/d。對一些副反應明顯不能耐受的患者，藥物劑量減低至50~150 mg/d。治療時間為3~36周，平均12.4周。

1.3 診斷及療效標準 參照《血液病診斷及療效標準(第三版)》[1]。療效分為部分緩解、進步、無效，以部分緩解和進步合計總有效率。部分緩解：血清或尿中M蛋白比治療前減少50%以上。進步：血清或尿中M蛋白減少20%~50%。無效：未達進步標準。

1.4 毒副反應評價 參照抗癌藥物不良反應WHO分度標準[2]。

2 結果

26例患者中14例對唑來磷酸聯合沙利度胺的治療有良好反應，其中部分緩解8例，進步6例。獲得療效的時間多在第4~8周，14例反應良好者中12例均在此時間內取得療效。M蛋白的下降、骨髓中漿細胞水平的減少同時伴有外周血血紅蛋白升高，見圖1、圖2、圖3。治療至第4~12周時，在未增加其他治療的情況下，患者出現粒細胞及血小板水平的輕度下降。同期的骨髓檢查顯示，除漿細胞計數下降外，亦存在骨髓細胞增殖程度的降低。整個治療過程未觀察到β2-微球蛋白水平的下降。11例對治療無反應(兩月內死于病情惡化)，1例女性患者于18周后死亡。18例患者出現副反應，且均與沙利度胺有關，見表1。

圖1 治療中單克隆Bence-Jones型蛋白水平的變化

圖2 治療中漿細胞比例的變化

圖3 治療中血紅蛋白水平的變化

表1 沙利度胺有關的副作用

3 討論

沙利度胺為治療難治型多發性骨髓瘤帶來了突破，有效率可達30%~50%[3]。有報道認為，在聯合化療時，小劑量沙利度胺的療效與推薦劑量相比效果相同而副作用明顯減少。唑來膦酸在目前臨床常用的雙膦酸鹽類藥物中藥理活性最強，其作用效力遠強于帕米膦酸二鈉、氯屈膦酸二鈉和依班膦酸。體外實驗表明，其抗骨吸收作用是帕米膦酸鹽的200倍，氯屈膦酸鹽的2000倍。杜遵民等[4]報道唑來膦酸單藥治療多發性骨髓瘤導致的骨痛，止痛效果切實有效，且有降血鈣作用，耐受性好。因此，聯合運用小劑量沙利度胺和唑來磷酸有望使二者的抗腫瘤作用得到協同，得到比單用沙利度胺更好的療效。本研究所觀察的病例較少，尚不具備廣泛意義，但結果令人鼓舞。所得到的54%的有效率略高于文獻報道。值得注意的是，是否采用此方案應考慮沙利度胺的起效時間(最短4周)。在本研究中，80%的有效反應出現在治療3個月左右，而11名患者在治療開始后兩月內即因疾病進展而死亡。因此，該方案適用于預計生存時間大于3個月的病例。另據文獻報道，唑來磷酸有肌痛、過敏反應、低血鈣和發熱等副作用，但不影響患者的一般狀況，也無需藥物治療[5]，但本研究中并未觀察到上述現象。

綜上所述，唑來磷酸和沙利度胺聯合用藥對于治療無效和復發的多發性骨髓瘤是一種值得探索的治療方案。適應證為復發性合并進行性骨破壞，但預計生存期長于沙利度胺起效時間(3個月左右)的耐藥型病例。

[1]張之南.血液病診斷及療效標準[M].第3版.北京:科技出版社，2007:232-235.

[2]孫燕，周際昌.臨床腫瘤內科手冊[M].第4版.北京：人民衛生出版社，2003:102-104.

[3]Gareth J M，Krishnan B J， Matthew J， et al. Advances in oral therapy for multiple myeloma[J].lancet oncol， 2006，7(10):316-325.

[4]杜遵民，賈海鵬.唑來膦酸聯合VAD方案治療多發性骨髓瘤骨痛[J].臨床醫學，2011，31(4)：60-61

[5]Rosen LS， Gordon D， Kaminski M， et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients withbreast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase Ⅲ，double - blind，comparative trial[J]. Cancer J，2001，7(5): 377-387.