雷貝拉唑合成研究進展

肖艷華，馮睿杰

(武漢工程大學化工與制藥學院，綠色化工過程教育部重點實驗室，湖北省新型反應器與綠色化學工藝重點實驗室，湖北 武漢 430074)

0 引 言

據統計全球消化系統的發(fā)病率占人類發(fā)病率的10%～12%;我國城鎮(zhèn)消化系統疾病的發(fā)病率達11.43%，其中胃酸分泌過多是消化系統疾病的重要原因.胃酸分泌是受神經和激素的影響下的復雜現象，質子泵(H+和K+-ATP酶)對壁細胞的刺激是胃酸分泌的最后一步，并且能在人體內產生唯一超過1∶100萬.足夠陡峭的質子梯度，針對阻止這種酶的藥物-質子泵抑制劑(PPIs)已經引導著一類新藥的發(fā)展.從化學結構上來講，所有PPI都是由一個苯并咪唑環(huán)和一個吡啶環(huán)組成，區(qū)別在于特定的環(huán)外取代(圖1).

圖1 四種質子泵抑制劑的結構Fig.1 Structure of four kinds of proton pump inhibitors

注：

R1R2R3R4奧美拉唑CH3OCH3CH3OCH3泮托拉唑HOCH3OCH3OCHF3蘭索拉唑HOCH2CF3CH3H雷貝拉唑HOCH2CH2CH2OCH3CH3H

雷貝拉唑是第二代PPI, 是日本衛(wèi)材公司1998年12月上市的藥物，可以同附著在壁細胞管腔的H+，K+-ATP酶的外表面相互作用，導致二硫鍵與一個或多個關鍵半胱氨酸結合，形成與氫離子轉運密切相關的物質, 與其他PPI相比效果更快速[1].來自NICE(The National Institute for Clinical Excellence)的評估表明：雷貝拉唑具有比其它PPIs更快速的抑制胃酸效果，由于酸抑制作用更快速起效與癥狀迅速緩解有關，所以雷貝拉唑更合適按需治療[2-3].

雷貝拉唑有多條合成路線，主要集中在其關鍵中間體2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基硫}-1H-苯并咪唑2的合成，以及將其氧化成亞砜的不同氧化劑的研究上.本研究系統介紹從2000年來，雷貝拉唑合成路線及其氧化劑的選擇，并對其合成路線和氧化劑的選擇作了分析和評價，以利于新的合成路線的設計與實施.

雷貝拉唑的合成根據其結構的特征，主要可分為苯并咪唑3和取代吡啶4兩部分的合成, 最后亞磺?；衔?由硫醚2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基硫}-1H-苯并咪唑(2)氧化而成(如圖2).

圖2 雷貝拉唑的合成Fig.2 Synthesis of Rabeprazole

1 中間體2的合成方法

1.1 以2，3-二甲基-4-硝基吡啶氮氧化物(5)為原料的先4-位氯代法合成

以5為原料開始，通過氯代生成2，3-二甲基-4-氯吡啶氯氧化物(6)，這一步可以用的氯代試劑很多如：無水氯化氫氣體、乙酰氯.但是這兩種試劑對設備和環(huán)境腐蝕性比較大，而且氣味也比重.Thomas Zich等在乙腈溶液中，以鹽酸和氯化鈉為試劑，經三氯甲烷萃取并用丙酮重結晶后，得到淡黃色產6，收率69 %[4].此過程使用的都是常規(guī)試劑，反應條件溫和，并且分離后純度可達到99 %以上.2，3-二甲基-4-(3-甲氧基丙基)吡啶氮氧化物(7)可由6制備，也可由5直接制備，但是以 6為起始原料的產率是明顯高于5.其原因是6先通過加成-消去形成邁森海默絡合物，再消去氯離子，得到7，這一步反應產率較高，副產物也較少.有文獻報道：加入了相轉移催化劑三丁基芐基銨可以提高反應轉化率[5]，但是筆者在反應中發(fā)現其催化效果不明顯，而且催化劑不容易除去.7與乙酸酐發(fā)生?；磻?-甲基-2-乙?；跫谆?4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶(8)，收率約為67 %.8在NaOH溶液中水解生成3-甲基-2-羥甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶(9)，收率98 %.9被氯代生成4的反應中，由于氯化亞砜選擇性好，產率高，而且副產物硫化物，易于處理，故以氯化亞砜作為氯代試劑較為普遍.最后4與3縮合生成中間體2[6-8](如圖3).

圖3 2的合成路線ⅠFig.3 Synthesis scheme Ⅰof 2

1.2 以6為原料的先2-位硫醚化法合成

Stanislav Rádl等選用另外一條合成2路線，但是生成2的氮氧化物必須還原2成才能進行下一步?；痆9].此路線的基本思路是由原料6開始，首先乙酰化合成乙?；跫谆苌?，再經過水解、氯代生成3-甲基-2-氯甲基-4-氯吡啶(12).將12溶于二氯甲烷中，先用碳酸氫鈉飽和溶液洗，再水洗后加入mCPBA將12氧化成其氮氧化物衍生物3-甲基-2-氧甲基-4-氯吡啶氮氧化物(13)[9].再加入2-巰基苯并咪唑3，進行醚化，生成產物2-[(3-甲基-4-氯吡啶-2-基)甲基硫]-1H-苯并咪唑(14)的氮氧化物.再經過烷氧基化和還原反應生成產物2.

該路線經過7步反應得到，方應步驟較長，生成2的氮氧化物如果要烷氧基化去掉氯原子就必須先生成氮氧化物，增加γ位的親和取代能力，否則反應會非常遲緩.

在2的還原過程中有許多方法都可以從2氮氧化物中除去氧，如碘化釤、氯化鉻、氧化亞錫與低價的鈦、甲酸銨與鈀都可以在室溫下充當催化氫化的催化劑.最常使用的方法是氧轉移到三價磷上或二價硫上[10-11](如圖4).

圖4 2的合成路線ⅡFig.4 Synthesis schemeⅡ of 2

1.3 以6為原料的先2-位?；ê铣?/h3>

以二氯甲烷為溶劑，6也可以與甲磺酸酐或者4-甲苯磺酸酐生成相應的酸酐衍生物，并再在三乙胺的作用下同2-巰基苯并咪唑生成14.這個反應機理同6的乙?；窍嗨频模际峭ㄟ^重排反應將吡啶氮氧化物的2位甲基轉化成酯類衍生物.雖然其對應的磺酸酐衍生物的晶體鹽可以從反應液中過濾出來，但是其易分解，難以純化.而在沒有純化的條件下生成14的產率是比較高的，經過減壓蒸餾，水洗，乙醇重結晶后，產率69 %[9].生成的14通過氧化轉化成氮氧化物衍生物后，經過烷氧基化，還原生成目標產物2.

由6也可以直接生成2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶12再硫醚化[12-13]，Mary Lynne Ash等報道在磷酰氯和三乙胺作用下，直接以6生成了2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶12，收率中等.若從5直接合成12則收率較低[14](如圖5).

圖5 2的合成路線ⅢFig.5 Synthesis scheme Ⅲ of 2

2 以2為原料氧化生成亞砜1的合成路線

在硫醚氧化反應中，可以使用很多氧化試劑，像間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)、次氯酸鈉、過氧化氫、過氧基羥基異丙苯(CHP)和五氧化二釩等均有報道.然而不同氧化劑的氧化效果有很大不同，在硫醚的氧化過程中產生了很多副產物，這些副產物對藥品的質量與安全有很大影響.人用藥物注冊技術要求國際協調會的標準(ICH)要求鑒定所有含量超過0.10 %的具有活性成分的雜質(API)[15].對雷貝拉唑合成過程中副產物的分析及鑒定許多文獻都有報道.常常通過HPLC,MS,NMR和IR等方法鑒定這些副產物, 而這些副產物也可以作為標準反過來證明原料藥鑒定方法的準確性.在這些副產物中硫醚、砜與氮氧化物是最可能出現，而4位的氯代物和烷氧代物的衍生物含量較少.Ray和 Purna C.等通過MS, IR和NMR的鑒定報道這些副產物[16-17].

因為不同氧化劑的氧化效果有很大不同，比如有的氧化劑會出現產率低，純化難，以及雜質不易分離等問題，因此理想氧化劑的選擇顯得尤其重要.

2.1 m-CPBA作為氧化劑的合成方法

m-CPBA是雷貝拉唑常用的氧化劑，能將溶于氯仿的2較多的氧化成1并能得到較好的晶體.在0～5 ℃，氯仿中1在相轉移催化劑十二烷基硫酸鈉(SDS)的存在下，加入碳酸氫鉀水溶液，冷至-45 ℃ ，滴加入摩爾比1.1倍于2的m-CPBA，反應完畢后，通過萃取、干燥、過濾、蒸餾得到白色固體，產率為57 %.

由于m-CPBA的氧化作用強，在反應過程中2容易過氧化生成雷貝拉唑氮氧化物和雷貝拉唑砜的衍生物.反應中加入表面活性劑后，反應收率有明顯提高，特別是加入陰離子表面活性劑SDS后，產物的收率達57 %，含量達95.5 %[18-19].

2.2 次氯酸鈉作為的氧化劑的合成方法[20]

最近Reddy等發(fā)現次氯酸鈉能更好的氧化2[21-22]，并有效減少了副產物的產生.其過程是在25～30 ℃下將2溶于乙腈中，然后冷卻至0 ℃，在氫氧化鈉的水溶液中滴加摩爾比1.1倍于2的次氯酸鈉，攪拌1 h，加入硫代硫酸鈉終止反應.通過過濾、水洗、蒸餾、干燥后得到油狀產物1，純度可達到72 %.

各氧化劑在不同條件下的結果見表1.

表1 不同氧化劑在不同條件下對收率的影響

m-CPBA 和CHP的氧化作用強，但在反應過程中容易氧化生成過氧化物等副產物，反應條件也較為苛刻需要在-45℃下反應，收率也不到70 %.

與其它硫醚的氧化試劑相比，次氯酸鈉和過氧化氫具有原料易得的優(yōu)勢，收率也較高在78 %以上，反應條件也只需要在0～5 ℃下進行，而且環(huán)保高效，而且生成的氯化鈉和水也容易除去.

另外，雷貝拉唑制成其鈉鹽可以有效的減少雜質、純化產物.得到的固體真空干燥后純度達到90 %.

3 展 望

雷貝拉唑的抑酸作用強，特異性高，持續(xù)時間長,近年來國內外對雷貝拉唑的研究報道日益增多，并且已經獲得很多成就.但是由于反應步驟都較長、產物提純困難，給其工業(yè)化及制劑工藝研究提出了很大挑戰(zhàn)，是限制其進一步開發(fā)應用的主要因素之一.反應路線Ⅰ的收率較高，適合工業(yè)化生產，但是其反應路線較長.路線Ⅲ的反應步驟短，但是反應收率低.根據反應機理可以推測，以7為原料使用環(huán)保高效，后處理簡單的氯代試劑，開發(fā)“一鍋法”工藝路線，也是一種反應步驟少、收率高、成本低的好方法.

考慮反應的收率、試劑的成本以及反應后處理的可操作性等因素，在今后的研究中一定能找到一條更好的合成路線，該法反應簡潔，路線不長，收率高，更適合工業(yè)化生產.

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