非均相催化氧化合成葡萄糖醛酸及內酯的研究進展

周 紅,王怡寧， 潘志權，黃齊茂

(武漢工程大學化工與制藥學院，湖北 武漢 430074)

0 引 言

葡糖醛酸(Glucuronic acid)，又稱葡萄糖醛酸，是葡萄糖的 C-6 羥基被氧化為羧基形成的糖醛酸.D-葡糖醛酸一般不以游離的形式存在，因為該形式不穩定，而是以更穩定的呋喃環的 3,6-內酯形式存在，即葡萄糖醛酸內酯，簡稱葡醛內酯，制劑名為肝泰樂(俗稱肝通)，是一種常用的護肝型保健藥品，主要用于預防和治療流行性肝炎、肝硬化、食物及藥物中毒等.其化學成分為：D-(+)-呋喃葡萄糖醛-γ-內酯[D-(+)-Glucofuranurono-6，3-lactone][1].在水溶液中不能穩定存在，易開環轉變成葡萄糖醛酸.室溫下，會以60%(摩爾百分比)和40%(摩爾百分比)的葡萄糖醛酸和內酯比例達到平衡；加熱和酸性條件下，更易達到平衡.但在高溫且強酸性條件下，葡醛內酯容易脫羧生成二氧化碳、呋喃及其它裂解產品.其作為肝臟調節劑的作用機理是，在肝內能在酶的催化作用下，開環成為葡萄糖醛酸，葡萄糖醛酸再與含有羥基、羧基、巰基等的有毒物質結合成無毒或低毒的物質而由尿排出[2]；可降低肝淀粉酶活性，使肝糖原增加，脂肪貯量降低，從而起到保護肝臟及解毒作用[3].另外，葡醛內酯還是關節炎、結締組織疾病等的輔助治療藥品，功能性食品、減肥藥、化妝品等的主要添加劑[1].由于其在醫藥及保健品的廣泛應用，葡醛內酯的市場需求量逐年顯著增加.

葡醛內酯生產工藝主要分為三種：生物發酵法、多糖水解法、化學氧化法.其中，生物發酵法是利用特定的生物酶或菌株對能夠形成葡萄糖醛酸或其前體的特定物質進行發酵來制備葡萄糖醛酸，由于酶及菌株的篩選與制備過程繁瑣、成本高且收率極低，生物發酵法目前僅限于探索研究.多糖水解法是通過水解自然界中存在的多糖醛酸或含糖醛酸的多糖來制備葡萄糖醛酸及其內酯，由于該方法需要很強的酸堿水解條件，會造成產物糖醛酸的分解，且產品收率低，不能滿足生產需要[4-5].化學氧化法主要是對醛糖衍生物進行催化氧化反應，分為均相催化氧化和非均相催化氧化.均相催化氧化法是利用特定的催化劑在均相體系中對糖類進行催化氧化來制備葡萄糖醛酸，均相催化氧化法雖然具有較高的選擇性、反應時間短，但反應過程控制嚴格、反應產物分離及催化劑回收利用困難且存在環境污染問題.非均相催化氧化法是氣、液、固三相反應，主要以固體催化劑在堿性條件下選擇性催化氧化葡萄糖及其衍生物的伯羥基制取葡萄糖酸鹽.該方法工藝過程簡單、反應條件溫和、反應時間短、轉化率高、三廢少、催化劑易于回收利用[6].氧化過程是制備糖醛酸的重要步驟，其中氧化方法的選擇是合成糖醛酸及內酯的關鍵所在.本研究僅對非均相催化氧化合成葡醛內酯的研究進展進行綜述.

1 以鉑為催化劑的非均相催化

Van Dam H E等在研究用氧氣將糖類氧化成酸的過程中發現：貴金屬Pt催化劑對糖上的伯羥基表現出一定的選擇性[7]，其選擇性氧化單糖的順序是半縮醛>伯羥基>軸向仲羥基>徑向仲羥基[8].

Bols M[9]報導了以Pt為催化劑合成1-O-新戊酰-β-D-葡萄糖醛酸的制備工藝(見圖1).以2,3,4,6-四-O-苯甲基-D-葡萄糖苷為原料經?；⒓託浜脱趸铣?-O-新戊酰β-D-葡萄糖醛酸.當1-O-新戊酰-D-葡萄糖苷和催化劑(鉑黑)的質量比為2∶1，溫度87～88 ℃，反應pH = 7～8 時，氧化反應收率可達60%，總產率為43%.Lichtenthaler F W等人也曾用這種氧化法將l-O-甲基-α-D-葡萄糖氧化成相應的糖醛酸[10].

圖1 1-O-新戊酰-β-D-葡萄糖醛酸合成路線圖Fig.1 Synthesis procedure of 1-O-pivaloyl-β-D-glucopyranuronic acid

Van Dam H E等人[11]報導了用負載在活性炭上的Pt作催化劑，催化氧化葡萄糖-1-磷酸合成葡萄糖醛酸-1-磷酸的方法(圖2)，研究了Pt/C催化劑的催化活性，結果表明：當Pt的負載量為2%，溫度為60 ℃，pH = 9時，得到最高收率約為60%.

圖2 葡萄糖醛酸-1-磷酸的合成圖Fig.2 Synthesis procedure of glucuronic acid 1-phosphate

Schuurman Y等人[12]用負載在活性炭上的Pt做催化劑，通過控制溫度和O2的用量，先將α-D-葡萄糖苷氧化成1-O-甲基α-D-醛基-葡萄糖苷，再得到1-O-甲基-α-D-葡萄糖醛酸. 當Pt的負載量為5%，pH = 10, 溫度為60 ℃時，收率可達到56%.

圖3 1-O-甲基-α-D-葡萄糖醛酸合成圖Fig.3 Synthesis procedure of 1-O-methyl α-D-glucoside

Vleeming J H[13]等人也對用石墨負載Pt的催化劑催化氧化α-D-甲基-葡萄糖苷和α-D-n-辛基葡萄糖苷做了相關報道.認為總的反應速率或催化活性與葡萄糖苷1位烷基R基團密切相關，R烷基鏈越長，分子尺寸越大，空間位阻大易吸附于催化劑的載體上，使得其催化活性顯著下降.在pH = 8， 溫度50 ℃下，R為辛基的反應活性較R為甲基的反應活性小10倍，但長的R基能保護與其鄰近的仲羥基的氧化與水解，故其催化選擇性高.該研究表明在相同實驗條件下，選擇不同的起始原料催化劑的催化活性存在明顯差異性.理論模型研究也表明活性高低與氧化劑氧濃度及催化劑顆粒尺寸相關[14-15].

2 以鈀為催化劑不同載體的非均相催化

通過負載貴金屬鉑作催化劑用分子氧對糖類化合物的伯羥基進行催化氧化方法具有較高活性和選擇性.但因鉑成本昂貴，使其應用受到限制.以價格相對較低的其它金屬活性成份替代金屬鉑，并通過選擇合適的助劑有效提高貴金屬的催化活性, 成為化學及材料領域研究熱點.在所有貴金屬催化劑的研究中，最受關注的就是以Pd為活性中心的催化劑，幾乎占據了所有貴金屬催化研究報導的30%[8].該方法具有選擇性強，效率高的特性.

在催化氧化工業中，可用作負載貴金屬的碳共有3種，活性炭、炭黑、石墨及石墨化材料[10].其中，以活性炭的應用性最為廣泛.這是因為活性炭具有很穩定的化學和物理性質，能穩定存在于酸和堿中，且對貴金屬的回收和重復利用具有非常重要的意義[8, 12].

袁華等以甲基葡萄糖苷為原料, 結合摻雜鈣鈦礦型復合金屬氧化物的助催化作用, 采用鈀替代貴金屬鉑作為主活性成分, 制備了三個系列鈀催化劑[16-19]：

2.1 Pd/CuO-Ce0.5Mn0.5O2

該方法是采用溶膠-凝膠法，將按比例稱取的含有Ce、Mn、Cu的硝酸鹽和檸檬酸反應后，經烘干，研磨，600 ℃焙燒，得到CuO-Ce0.5Mn0.5O2載體，再將Pd用沉淀法負載在該載體上，高溫300 ℃焙燒，制得該催化劑[16].其最佳工藝條件及合成路線圖見圖4.當Pd和CuO的負載量分別為0.5%和9%，葡甲苷和催化劑的質量比為6∶1，溫度70 ℃，反應pH = 8～10時，該葡萄糖醛酸及其內酯的總收率可達到70%.

圖4 以葡甲苷為原料合成葡萄糖醛酸路線圖Fig.4 Synthesis procedure of glucuronic acid by using methyl α-D-glucoside as a starting material

2.2 Pd/La0.5Pb0.5Mn0.9Sn0.1O3

該催化劑的制備方法與上相似，只是載體及催化劑制備的焙燒溫度與上不同，均為800 ℃.通過對其催化氧化甲苷合成葡萄糖醛酸及內酯的機理與催化活性的研究發現：當Pd負載量為1%，葡甲苷和催化劑的質量比為6∶1，溫度70 ℃，反應pH = 9時, 總收率可達60%，循環使用次數高于5次[17].

2.3 Pd/La0．5 Pb0.5 MnO3

采用以水為溶劑的檸檬酸絡合法制備鈣鈦礦型復合金屬氧化物載體，用沉淀法負載活性組分鈀得到催化劑Pd/La0．5Pb0.5MnO3，在Pd負載量為1%時，葡甲苷和催化劑的質量比為6∶1，溫度70 ℃，反應pH=9時，葡萄糖醛酸收率達29.5%，內酯收率20.5%，葡萄糖醛酸及內酯總收率可達到50%，載體焙燒溫度為800 ℃[18-19]. 催化劑穩定性較好，實驗表明經5次重復使用，葡萄糖醛酸含量基本保持不變.

以上3種Pd系催化劑合成葡醛酸及內酯總收率分別為50%、60%和70%，表明在Pd負載量相同時，可通過變更摻雜的金屬氧化物提高其收率，且當Pd負載量下降時，可通過組份氧化物的調整提高收率，說明以鈣鈦礦型復合金屬氧化物載體，沉淀法負載活性組份鈀在葡萄糖醛酸內酯合成中是一個有較好應用前景的方法.

3 以釕為催化劑的非均相催化

硅膠是另一種貴金屬的常見載體.Jorna AMJ等人[20]報導了以改性硅膠絡合釕離子為催化劑將辛基-α-D-葡萄糖苷催化氧化成辛基-α-D-葡萄糖醛酸的工藝研究.該催化劑的合成方法如下：硅膠活化后，分別與氯丙基三甲氧基硅烷和氯苯基乙基三甲氧基硅烷兩種硅膠偶聯劑反應，再分別與2-(苯基偶氮)吡啶反應，得到配體，該配體再與釕離子絡合得到兩種催化劑(如圖5).該體系催化氧化辛基-α-D-葡萄糖苷的工藝路線如圖5.當辛基葡萄糖苷與次溴酸鈉和催化劑的比為500∶2 000∶1時，辛基葡萄糖醛酸的收率具有pH依賴性，當pH = 3，反應時間10 min，溫度為60 ℃時，收率達到88%.當pH = 7，反應時間40 min，溫度為60 ℃時，收率為69%.相比而言，甲基化的氨基(R = CH3)較含仲氨(R = H)的催化劑的穩定性更好，循環使用4次仍具有較高的氧化活性.但該催化劑較相似的均相催化劑的選擇性低.

圖5辛基-α-D-葡萄糖醛酸合成路線Fig.5 Synthesis procedure of 5-octyl-α-D-glucuronic acid

4 以氧化鉻為催化劑的催化氧化

用CrO3，H2SO4和丙酮體系氧化糖衍生物的方法由來已久，是一種經典的氧化方法[21]. Schell P等人[22]用該方法氧化葡萄糖衍生物，在D-葡萄糖醛和L-艾杜烯糖醛酸的合成與轉化報導中涉及到羥甲基的催化氧化.先在3-O-苯基-葡萄糖中引入6-O-三苯甲基，后經乙?；饔玫玫街虚g產物[23]，再經CrO3，H2SO4和丙酮的混合液氧化及甲基酯化使中間產物中的6-O-三苯甲基轉化為6-O-甲酯[24].最佳反應條件是pH = 9，溫度為60 ℃，其收率最高可達到56%.該方法特點是反應過程簡單，且氧化劑價格便宜，但選擇性較差.CrO3雖為固體，與硫酸作用會生成Cr(III)而溶于液體中，因此，此催化氧化應為固體催化劑的均相催化反應.相比非均相催化反應，其催化劑不能回收利用，并產生有毒廢液.

圖6 以CrO3為催化劑將伯羥基轉化為甲酯的合成路線Fig.6 Synthesis route of the oxidation of primaryhydroxyl to methyl Ester using CrO3 as a catalyst

5 用2,2,6,6-四甲基-1-哌啶作為催化劑的非均相催化

以金屬作為催化劑的一個缺點是毒性重金屬的浸出.Brunel D等[25]提出用2,2,6,6-四甲基-1-哌啶(2,2,6,6-tetramethyl-1-piperdinyloxy，TEMPO)作為有機自由基選擇性將伯羥基氧化成醛.其催化劑的合成方法有兩種，一是先用烯丙基溴與4-羥基-TEMPO偶合，經雙鍵氫化硅烷化后衍生成3-(三甲氧基硅烷)丙基TEMPO，并以此為甲硅烷基試劑鍵合到硅膠上.第2種方法是先將氨基鍵鍵合到硅膠上，再通過縮氨酸型偶合將4-羥基TEMPO鍵合到硅膠上.用次氯酸作為氧化劑，以TEMPO接技的硅膠為催化劑氧化a-甲基-葡萄糖苷，(pH=8, 0 ℃)時，其反應轉化率和選擇性均大于95%， 環境友好、 重復利用性好.但該法相對于一般的貴金屬催化劑的制備過程繁鎖.Heeres A等[26]用NaBH3CN還原氨化將4-氧-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基接技到氨基化的硅膠上作為催化劑， 用NaClO氧化經保護的糖醛酸鹽后得到D-葡萄糖醛酸酯.其產率為65%，但3次重復使用后其產率僅為35%.

圖7 以TEMPO負載硅為催化劑的D-葡萄糖醛酸酯合成路線Fig.7 Synthesis route of D-glucuronic acid using TEMPO loaded silicon catalyst

6 結 語

在上述各種非均相催化氧化合成葡醛內酯的研究中，以不同載體負載貴金屬為催化劑應用的最為廣泛.而載體中，又以活性碳應用的最為普遍，因為它具有很強的物理和化學穩定性質，能穩定存在于酸和堿中.硅膠載體可通過硅膠偶聯劑的作用引入催化基團，如有機自由基或具有催化功能的配位基團，其催化合成收率較高，重復利用率也較好，但使用硅膠為載體時催化反應不易在堿性介質中進行，因為硅膠在堿性介質中不穩定.除以上提到的幾種載體外，還有以氧化鋁為載體的催化氧化方法，但使用局限性較大，強酸強堿下穩定性不高.以鈣鈦礦型復合金屬氧化物載體，沉淀法負載活性組份鈀作為催化劑，具有穩定性好、重復利用率高的優點，有望通過對載體的組份的改進，進一步提高合成收率.

綜上所述，人們開展了多途徑的非均相催化合成葡醛內酯的研究，已取得較有成效的研究成果，其循環可再生利用及易分離特性使其具有潛在的研究、開發及工業應用價值.由于催化活性受諸多因素的影響，從實驗室的研究成果轉化為工業應用仍有較多的問題需要加以解決：重金屬負載催化劑中如何防止重金屬的浸出和提高其循環次數及降低催化劑成本；以硅膠為載體的催化劑如何提高其在介質中的穩定性及選擇性和簡化催化劑合成步驟等.尋找選擇性好、適用性強，環境友好，價廉的高效非均相催化劑仍是以后研究的重要方向.

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