B族維生素干預高同型半胱氨酸血癥在缺血性卒中二級預防中的效果評價

劉曙東 劉全生 付紅梅

川北醫學院附屬醫院神經內科 南充 637000

腦卒中是世界范圍內人口死亡的第三位病因和成人殘疾的首要病因，同時，它還是老年人認知功能障礙和情感障礙的重要病因之一，是一種在全球范圍內嚴重危害人類健康的疾病。據統計，缺血性卒中（ischemic stroke，IS）占所有類型卒中的85%左右，有研究表明初次IS事件發生后再發的風險很高，最高可達27%，卒中再發可導致更加嚴重的殘疾和不良預后［1］。由此可見，IS的二級預防具有十分重要的醫學和社會價值。本試驗以長期生活在南充地區的漢族老年男性為研究對象，追蹤觀察B族維生素干預高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，Hhcy）在IS二級預防中的作用，現將試驗情況報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 研究對象：收集2008－01—2009－06在川北醫學院附屬醫院門診就診或住院的符合TIA或急性腦梗死臨床診斷標準的漢族男性IS患者。

1.1.2 納入標準：簽署了知情同意書；就診時為首次發生IS；卒中后第15天晨起空腹靜脈血血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）≥15.0μmol／L；60歲≤年齡≤75歲。

1.1.3 排除標準：有冠心病或其他嚴重心、肺、肝、腎疾病或癲、腫瘤、甲狀腺疾病、風濕性疾病；半年內使用過葉酸、維生素B6或B12；正在服用能干擾葉酸、維生素B6或B12代謝的藥物；心源性、穿支動脈疾病性、血管炎性以及原因不明的IS。

1.1.4 剔除標準：自動終止治療者；不按時復診者；其他原因導致死亡者（致死原因非IS及其并發癥）。若因不良反應停藥者，計入安全性評價病例，不統計療效。

1.2 研究方法 本試驗設計為隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。

1.2.1 實驗分組：將符合試驗設計要求的病例按照由計算機生成的隨機數字表以1∶1的比例隨機納入安慰劑對照組或維生素干預組。

1.2.2 用藥方法：所有入組患者均給予常規治療，包括阿司匹林100mg／d，并依照各自的合并疾病合理使用藥物控制血壓、血糖、血脂等。安慰劑對照組為在常規治療的基礎上添加安慰劑；維生素干預組為在常規治療的基礎上添加葉酸5mg／d＋維生素B620mg／d＋甲鈷胺1.0mg／d。安慰劑為膠囊封裝的玉米粉；葉酸、維生素B6及甲鈷胺合裝在與安慰劑相似的膠囊內。

1.3 觀察項目 2組病例均在入組時登記年齡、體質量指數、血壓、血糖、血脂、吸煙情況；在入組后4周首次復查晨起空腹靜脈血血漿Hcy，入組后6個月第2次復查晨起空腹靜脈血血漿Hcy；在入組后2年內每3個月通過電話或門診隨訪1次，主要終點事件為再發TIA或腦梗死或IS相關性死亡，同時觀察藥物不良事件。

1.4 統計分析 所有資料均采用SPSS 17.0軟件包處理。計量資料數據以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料采用χ2檢驗；卒中再發危險因素采用向前逐步Logistic回歸處理，以是否再發IS為因變量，年齡、體質量指數、血壓、血糖、血脂、吸煙及B族維生素干預為自變量，分類變量“有／是”賦值為1，“無／否”賦值為0。

2 結果

本研究共收集到符合實驗設計要求的病例141例，隨訪過程中共有10例失訪（患者拒絕隨訪或因聯系方式變更而無法隨訪），另有1例無特殊理由自動終止治療、1例發現肺癌退出試驗和1例死于交通事故，共計13例未能達到隨訪終點。其余128例完成本試驗，其中安慰劑對照組60例，平均年齡（65.67±4.53）歲，維生素干預組68例，平均年齡（66.04±4.63）歲，2組年齡構成相匹配。整個實驗過程中沒有患者發生需要特殊處理的藥物不良發應。

2.1 安慰劑對照組與維生素干預組血漿Hcy水平比較 見表1。如表1所示安慰劑對照組與維生素干預組在入組時的血漿Hcy水平無顯著差異（P＞0.05），而在入組后4周和入組后6月時維生素干預組的血漿Hcy水平顯著低于安慰劑對照組（P＜0.05）。

表1 2組治療前后血漿Hcy水平比較

2.2 安慰劑對照組和維生素干預組IS再發率及IS相關性死亡率比較 見表2。如表2所示，至2年隨訪期末，安慰劑對照組60例患者中共有15例再次發生IS，其中再發TIA 5例、再發腦梗死10例；維生素干預組68例患者中共有6例再次發生IS，其中再發TIA 2例，再發腦梗死4例；維生素干預組的IS再發率顯著低于安慰劑對照組（P＜0.05）；安慰劑對照組和維生素干預組分別有2例和1例死于IS及其并發癥，兩組的IS相關性死亡率差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 2組IS再發率及IS相關性死亡率比較 ［n（%）］

2.3 各種危險因素與IS再發的關系 本研究納入年齡、體質量指數、血壓、血糖、血脂、吸煙及B族維生素干預為IS再發的可能危險因素，對經單因素方差分析有統計學意義的變量進行逐步條件Logistic回歸分析，以P＜0.05作為入選的顯著性水平及P＞0.10為剔除自變量的顯著性水平，將相關變量按其作用大小依次引入回歸方程。最終選入回歸模型的有B族維生素干預、血脂異常、糖尿病和原發性高血壓，其中B族維生素干預Hhcy是IS再發的獨立保護因素（OR＝0.258，P＜0.05），具體結果見表3。

表3 IS再發危險因素Logistic回歸分析模型

3 討論

IS具有發病率、再發率、病死率、致殘率高的特點。所謂二級預防，就是在卒中發生后為預防再次發生卒中而采取的措施，這也是IS臨床治療的重要目標之一。隨著科學技術的進步和大規模臨床試驗的推廣，人類已經充分認識到降壓藥、他汀類調脂藥和抗血小板藥在IS二級預防中的作用，被稱為三大基石。然而，令人遺憾的是許多問題依然沒有得到完全解決，IS的再發率仍然居高不下，如前文所述最高可達27%，因此有必要開發更多的二級預防措施。

近年來，關于Hcy的研究方興未艾，已有越來越多的資料顯示，Hcy與IS有著緊密的聯系，血漿Hcy水平也已成為臨床常規檢測指標。本研究發現IS患者廣泛合并Hhcy，提示Hhcy是IS發生和再發的獨立危險因素，這與國內外眾多研究的結論一致［2－4］。本研究還發現補充B族維生素（葉酸、維生素B6及維生素B12）能有效降低IS患者的Hhcy，這點也已得到國內外眾多試驗的證實［5－7］。然而，還有一個最為關鍵的問題至今沒有得到準確的、令人信服的答案即應用B族維生素降低Hhcy是否能有效預防IS的發生或再發，目前主要存在兩種相悖的觀點：一種觀點認為應用B族維生素干預可降低血漿Hcy水平但不能有效預防IS的發生或再發，如VISP、NORV IT、HOPE－2和SEARCH等多項隨機對照試驗均顯示上述結果［7－10］，Lee發表的一篇meta分析顯示沒有證據表明補充葉酸干預Hhcy能預防卒中再發［11］；另一種觀點則堅持認為應用B族維生素干預可降低血漿Hcy水平而且可有效預防IS的發生或再發，如Spence對VISP的效力分析發現應用B族維生素干預 Hhcy能預防卒中［12］，Wang的meta分析得出了與Lee截然相反的結果［13］。筆者考慮得出上述相悖觀點的原因很多，如發表偏倚、病例選擇的差異（性別、年齡、種族、生活背景、病史等）、干預藥物的差異（單用葉酸、維生素B6、維生素B12或聯合應用）和干預治療與隨訪時間的差異等。因此，本研究在病例選擇上限定為首次發生IS的漢族老年男性患者，由此排除性別、年齡、種族的影響；所有病例均來自南充市及南充市周邊地區，由此減少既往生活背景的影響；聯合應用葉酸、維生素B6和維生素B12，作用于Hcy代謝的兩條路徑，由此避免干預藥物不足造成的干擾；試驗設計方法上采用隨機、雙盲、安慰劑對照，盡量避免人為因素的影響。本研究結果發現維生素干預組的IS再發率顯著低于安慰劑對照組，Logistic回歸分析顯示B族維生素干預Hhcy是IS復發的獨立保護因素。

綜上，筆者認為有理由相信在漢族老年男性人群中應用B族維生素干預Hhcy可降低血漿Hcy水平并可有效預防IS的再發。但令人遺憾的是，本研究因太過于限定入組人群、入組病例偏少、隨訪時間偏短，由此所得出的結論不一定具有普遍意義。期待在不久的將來能把此類研究推廣到更多的人群、擴大樣本量、長期隨訪為IS的二級預防錦上添花。

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