阿托伐他汀調節2型糖尿病患者低密度脂蛋白膽固醇及載脂蛋白B的系統評價

孫夢雯，顧辨辨，嚴光，柏慧

(安徽醫科大學附屬省立醫院、安徽省立醫院干部病房，合肥 230001)

現已有越來越多的證據表明糖尿病患者血脂代謝與大血管、微血管的病變密切相關［1］。糾正糖尿病患者脂代謝紊亂，有助于延緩糖尿病及其并發癥的發生發展，提高患者的生活質量。他汀類藥物可降低膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，穩定動脈粥樣硬化斑塊，有益于糖尿病并發癥的控制［2］。阿托伐他汀是一個臨床應用較早，使用也較為廣泛的一種他汀類藥物［3］。研究對現有的使用阿托伐他汀進行長期調脂治療(治療時間大于半年)臨床試驗資料進行了Meta分析，明確這一措施是否能有效的調節中老年2型糖尿病患者LDL-C及載脂蛋白B(apoB)代謝紊亂，從而為臨床用藥提供循證醫學的證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗，且無論是否發表，是否采用分配隱藏及盲法。研究文獻為全文，不受語種限制。各干預組失訪率不超過20%。

1.1.2 研究對象 符合美國糖尿病協會制定標準或WHO糖尿病診斷標準的2型中老年糖尿病患者。糖尿病病情控制穩定，患者可伴脂質代謝異常。排除:1型糖尿病;肝腎功能異常;難以控制的高血壓、冠心病心絞痛、腦卒中等大血管病變，正在治療的嚴重心律失常;合并糖尿病的急性并發癥。

1.1.3 干預措施 實驗組采用10 mg阿托伐他汀+常規治療，對照組采用安慰劑+常規治療。常規治療即降糖治療(飲食控制或口服降糖藥或皮下注射胰島素)。兩組治療時間為連續性6個月以上。

1.1.4 結局指標 主要結局指標:低密度脂蛋白膽固醇，轉脂蛋白B。

1.2 文獻檢索 計算機檢索 PubMed(1990～2009)，Cochrane Library(1990 ～ 2010)，Elsevier(2000～2010)，維普(1989～2010)，中國生物醫學文獻數據庫(2000～2010)，中國學術期刊全文數據庫(1990～2010)，萬方數據庫(1990～2010)，手工檢索中華糖尿病雜志(2001～2010)，中華內分泌代謝雜志(2001～2010)。其他檢索:另外，用Google、Medical Martix等搜索引擎在互聯網上查找相關的文獻，又根據已發表文獻中的參考文獻進行文獻追溯。與本領域的專家、通訊作者等聯系，以獲取以上檢索未發現的相關信息。

中文檢索詞:2型糖尿病;阿托伐他汀;低密度脂蛋白膽固醇;轉脂蛋白B;隨機對照試驗。

英文檢索詞:Type 2 diabetes mellitus;Atorvastatin;LDL-C;apoB;Randomized controlled trial。

1.3 文獻篩選、質量評價與數據提取 由2名研究者獨立篩選文獻和進行文獻質量評價、數據提取，并交叉核對，不同意見與第三方討論解決。兩名研究者首先閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準。

按照Cochrane系統評價員手冊5.0.1版推薦的質量評價標準，并參考吳泰相等關于分配隱藏的文獻評價納入研究質量。評價內容包括:隨機分配方法、隨機方案隱藏、盲法以及報告撤除與退出病例。

資料提取:按照本課題專門的資料提取表提取，提取的主要資料包括:①試驗設計、研究時間、干預藥物(措施)、結果測量指標、失訪人數;②試驗的基本情況、兩組患者的基線情況;③反映研究質量的指標。

1.4 統計學處理 定量分析采用Cochrane協作網RevMan 5.0.1軟件進行Meta分析。首先對納入研究進行臨床異質性和方法學異質性分析，采用χ2檢驗和I2檢測統計學異質性。當P＜0.1時，說明研究間存在異質性，則同時觀察I2。無統計學異質性研究結果的合并分析采用固定效應模型;若存在異質性，則應考察異質性的來源，應用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 納入研究的一般特征和質量評價 共檢出1218篇文獻，通過閱讀文題、摘要和全文，最終納入4篇文獻包括4個RCT。各基線水平基本相似。4篇文獻均為英文文獻，質量評價1篇為B級［5］，3篇為 C 級［4，6-7］。

2.2 療效分析結果

2.2.1 LDL-C 共有4 篇文獻［4-7］中比較了實驗組與安慰劑組對2型糖尿病患者LDL-C的影響。共納入3171名糖尿病患者，實驗組1600名，安慰組1571名。異質性分析結果顯示各RCT之間存在異質性(P ＜0.01，I2=99%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示在降低LDL-C方面，實驗組優于安慰劑組［WMD= －1.00，95%CI(－1.37～－0.64)，P ＜0.01］，見表 1。

2.2.2 apoB 共有 3 篇文獻［4-5，7］中比較了實驗組與安慰劑組對2型糖尿病患者apoB的影響。共納入2928名糖尿病患者，實驗組1489名，安慰組1439名。異質性分析結果顯示各RCT之間存在異質性(P ＜0.01，I2=99%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示在降低apoB方面，實驗組優于安慰劑組［WMD= －0.34，95%CI(－0.50 ～－0.17)，P ＜0.01］，見表 2。

2.3 Atorvastatin的不良反應 納入的4篇文獻中有 2 篇［5，7］描寫了不良反應。Stolk［5］文獻中提及有179人出現不良反應，主要為胃腸道不適，關節疾病或肌痛，泌尿道疾病，精神萎靡等。但2組之間出現的不良反應人數差異無統計學意義;Colhoun［7］文獻中報道的不良反應主要為肌病，肌痛，轉氨酶升高等。各組之間不良反應人數也差異無統計學意義。

表1 4篇文獻中實驗組與安慰劑組對2型糖尿病患者LDL-C的影響

表2 3篇文獻中實驗組與安慰劑組對2型糖尿病患者apoB的影響

3 討論

我國成人血脂異常患病率為18.6%，2型糖尿病患者血脂異常者比例更高，達60%左右。脂代謝異常是糖尿病患者常見的表現之一，長期血脂異常可導致動脈粥樣硬化、增加心腦血管病的發病率和死亡率。

本系統評價的結果顯示:長期服用阿托伐他汀的實驗組相較安慰劑組對LDL-C及apoB有明顯的降低作用。阿托伐他汀調脂方面的顯著療效與其藥理學機制有關。阿托伐他可選擇性抑制HMG-CoA還原酶，抑制膽固醇合成，反饋調節肝內LDL受體增加，從而降低血漿膽固醇和LDL膽固醇水平，LDL降低有利于斑塊內脂質的清除;并刺激肝細胞表面B/E受體上調，使含apoB的脂蛋白從血漿池的清除率增加［8］。

根據以上的研究結果，中老年2型糖尿病患者長期服用小劑量的阿托伐他汀可顯著的調節血漿中LDL-C及apoB的濃度，糾正其脂代謝紊亂，從而可以減輕及延緩糖尿病及其并發癥的進展。納入的4篇文獻中有2篇描述了不良反應的情況，實驗組與安慰組之間發生不良反應的人數差異無統計學意義，提示阿托伐他汀的安全性較高。因本研究納入種族的局限性，尚需要更多黃種人的高質量隨機雙盲對照試驗證據。

［1］Haffner SM，Lehto S，Ronnemaa T，et al.Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction［J］.N Engl J Med，1998，339(4):229-234.

［2］Gaspardone A，Arca M.Atorvastatin:its clinical role in cerebrovascular prevention［J］.Drugs，2007，67 Suppl 1:55-62.

［3］陳育，黃貴心.他汀類藥物治療糖尿病伴代謝綜合征的作用機制［J］.廣東醫學院學報，2007，25(2):215-217.

［4］Kappelle PJ，Zwang L，Huisman MV，et al.Atorvastatin affects low density lipoprotein and non-high density lipoprotein cholesterol relations with apolipoprotein B in type 2 diabetes mellitus:modification by triglycerides and cholesteryl ester transfer protein［J］.Expert Opin，2009，13(7):743-751.

［5］Diabetes Atorvastin Lipid Intervention(DALI)Study Group.The effect of aggressive versus standard lipid lowering by atorvastatin on diabetic dyslipidemia The DALI Study:a double-blind，randomized，placebo-controlled trial in patients with type 2 diabetes and diabetic dyslipidemia［J］.Diabetes Care，2001，24(8):1335-1341.

［6］Mukherjee S，Mukhopadhyay P，Pandit K，et al.Atorvastatin Improves Arterial Stiffness in Normotensive Normolipidaemic Persons with Type 2 Diabetes［J］.J Indian Med Assoc，2008，106(11):716-719.

［7］Colhoun HM，Betteridge DJ，Durrington PN，et al.Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin DiabetesStudy(CARDS):multicentre randomised placebo-controlled trial［J］.Lancet，2004，364(21):685-696.

［8］Rion A，de Maat M，Jukema W，et al.Anti-atherosclerotic effect of amlodipine，alone and in combination with atorvastatin，in APOE3-Leiden/hCRP transgenic mice［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2006，47(1):89-95.