定量化評價中藥對帕金森病睡眠障礙療效的研究＊

吳春嵐 潘衛東 李國研 劉 云 孫 燕 郭 伸

上海中醫藥大學附屬曙光醫院神經內科（上海200021）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一中常見的中老年神經系統變性疾病，主要臨床表現為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直、姿勢步態異常等。近年來，隨著對PD患者非運動癥狀研究的逐步深入，PD相關的睡眠障礙日益受到各界關注，但仍缺乏有效治療措施。目前國內外對PD睡眠障礙療效評價多采用PD睡眠量表（PDSS量表）[1]但是該量表采用問卷形式，受評價者主觀判斷和經驗以及患者理解、表述等人為因素影響較大。本研究通過便攜式加速度記錄儀對患者睡眠療效進行評價，并與PDSS量表評價結果比較，判斷使用加速度記錄儀定量化評價PD睡眠療效的敏感性與特異性，對客觀定量化評價帕金森病睡眠障礙進行嘗試性研究。

臨床資料 76例早中期PD患者來自2009年12月～2011年4月間上海中醫藥大學附屬曙光醫院神經內科門診及住院患者。按照1∶1原則隨機分組，其中治療組37例，對照組39例，除7例脫落（治療組3例，對照組4例）外，其余病例均進入療效結果分析。兩組患者在性別、年齡、病程、疾病嚴重程度、藥物使用劑量和加速度記錄儀初始評價參數方面比較，無統計學差異（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 治療組與對照組治療前一般情況比較（±s）

表1 治療組與對照組治療前一般情況比較（±s）

項目 治療組（n＝34例）對照組（n＝35例）男/女 （20/14） （20/15）52.2±16.1 57.8±14.3年齡（歲） 68.88±8.13 66.91±7.09病程（年） 2.37±1.61 2.54±1.14 Hoehn ＆ Yahr分級 1.87±0.48 1.79±0.46 PD統一量表（UPDRS） 32.06±9.51 35.19±9.73左旋多巴劑量（mg/d） 266.18±236.36 265.71±184.62睡眠效率（SE） 67.6±4.1 66.7±5.4入睡延遲（SL） 48.0±10.2 45.0±10.4最低5h活動量（L5）

納入標準 符合①原發性帕金森病[2]及其睡眠障礙診斷[3]；②修訂 Hoehn ＆ Yahr評級I－III級[4]；③年齡55～80歲；④未曾服用鎮靜安眠藥物（包括：西藥、中成藥及中草藥）。

排除或剔除標準 ①不符合納入標準者；②有嚴重的心、肝、腎內分泌和代謝障礙疾患、造血系統疾患、惡性腫瘤等；③認知損害、癡呆等，或伴有嚴重精神疾患，無法描述癥狀者；④近3個月內或入組后曾服用鎮靜安眠藥物（包括：西藥、中成藥及中草藥）或參加其它臨床試驗者；⑤曾服用多巴胺受體激動劑患者。

治療方法 入選病例均參照國際“帕金森病治療指南”[5]給予除多巴胺受體激動劑以外的PD西藥開放性治療，對照組僅使用西藥開放治療，治療組在此基礎上加服安神止顫方（酸棗仁、夜交藤各30g，白芍、郁金、景天三七各15g，天麻、鉤藤、姜黃、石菖蒲各10g，遠志、甘草各6g），連續服用6周。

療效標準 帕金森病睡眠量表（PDSS）：帕金森病睡眠量表（PDSS）主要針對PD患者總體睡眠質量、失眠、睡眠中斷、運動癥狀、惡夢、幻覺等15個問題，分別涉及該病的發生率、臨床特點及相關影響因素，較為全面地評價PD患者所特有的睡眠障礙，其重復性良好，有較強的可信度和靈敏性[6]。所有患者在服藥前以及服藥6周后由相同醫生進行評價。

加速度記錄儀睡眠參數解析[7，8]：采用手表型、內鑲嵌有微型電腦的記錄儀（Ruputer Pro，Seiko Instruments，Chiba，Japan）的運動監視器 ECOLOG（ECOlogical neurobehavior LOGger）量化記錄身體活動。該設備的商品化制品為Actigraph Mini－Motionlogger（Ambulatory Monitors Inc.，Ardsley，NY），已經被頻繁應用于研究身體運動[2－4，7]；在本研究中，設定應用記錄儀的ZCM模式第13型Mini－Motionlogger[信號濾過范圍2～3Hz，敏感閾值（sensitive threshold）：高；獲得率（gain）：低]。根據 AMI Mini－Motionlogger的設計13模式能夠過濾其他頻率范圍活動，而主要記錄2～3Hz內的活動。患者在服藥前1周以及服藥6周后在非利手側連續佩戴加速度記錄儀1周。數據最后通過特定的連接軟件輸入電腦進行解析。

①睡眠效率 （sleep efficiency，SE）[7，8]利 用 Action－W，Version2（Ambulatory monitors Inc.，Ardsley，NY）軟件檢測患者入睡狀態下的活動閾值，依據身體活動量粗略計算患者入睡時間，并計算夜間睡眠狀態下的時間占熄燈后臥床時間的百分比（睡眠時間/臥床時間×100%）；②入睡延遲時間（sleep latency，SL）[7，8]與 計 算 SE 方法 相 同，利 用 Action－W，Version2（Ambulatory monitors Inc.，Ardsley，NY）軟件檢測患者從熄燈到入睡狀態所需要時間（分鐘/夜）；③最低5h活動量（the least active 5－h，L5）[7，8]計算患者1d中每小時的平均活動量，取其中活動量最小的5h作為最低5h活動量。

相關性研究：將患者治療前后PDSS總評分的改善率（公式1）分別與睡眠延遲時間、睡眠效率以及最低5h活動量的改善率（公式1）進行相關性分析。

統計學方法 采用SPSS17.0軟件進行統計處理，所有統計值均采用雙側檢驗，P≤0.05即其差異有統計學意義。各次訪視的計量資料將采用±SE進行統計描述，治療前后差異變化采用Wilcoxon秩和檢驗進行，PDSS與加速度記錄儀解析參數改善率之間的相關性比較采用Spearman相關分析。

治療前后PD睡眠量表（PDSS）變化情況 見表2。

表2 治療前后PDSS評分比較±s）

表2 治療前后PDSS評分比較±s）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與對照組比較，▲P＜0.05

治療組 對照組項目6.14±1.62 6.17±1.22 PDSS－2 7.79±1.77 8.53±1.42△▲ 7.46±1.51 7.51±1.04 PDSS－3 5.97±1.60 6.97±1.51△▲ 6.01±1.40 6.26±1.22 PDSS－4 8.00±1.92 9.09±1.11△ 7.87±2.19 8.06±1.43 PDSS－5 7.62±2.16 8.56±1.38△ 7.83±1.85 8.16±1.15 PDSS－6 9.09±1.48 9.62±0.49△▲ 9.25±1.23 9.09±1.01 PDSS－7 9.85±0.44 9.94±0.34 9.88±0.47 9.89±0.68 PDSS－8 7.79±1.92 8.03±1.73 8.14±1.61 8.40±1.24 PDSS－9 9.85±0.61 9.94±0.34 9.84±0.66 9.86±0.60 PDSS－10 8.91±1.40 9.68±0.64△▲ 9.01±1.17 8.54±1.24△PDSS－11 8.27±1.52 8.97±1.06△ 8.23±0.81 8.71±0.99 PDSS－12 8.97±1.42 9.39±1.04△ 9.04±0.78 9.01±0.74 PDSS－13 7.47±2.48 8.32±1.59△▲ 7.09±2.31 7.43±1.63 PDSS－14 7.41±2.13 8.26±1.60△▲ 7.39±1.80 7.63±0.91 PDSS－15 7.32±2.07 8.00±1.63△▲ 7.00±1.94 6.60±0.85△總評分120.68±10.77 130.32±8.24△▲治療前 治療后PDSS－1 5.97±1.88 7.06±1.39△▲治療前 治療后121.34±7.79 121.71±5.34

6周治療后，治療組除 PDSS－7、PDSS－8、PDSS－9項外，其余各項評分及PDSS總分均較前有明顯改善（P＜0.05），與對照組比較，其中部分評分存在統計學差異（P＜0.05）；而對照組PDSS－10及PDSS－15項則較前惡化（P＜0.05），與對照組比較，其中部分評分存在統計學差異（P＜0.05），（見表2）。

治療前后加速度記錄儀參數解析 見表3。

表3 治療前后加速度記錄儀參數比較

6周治療后，SE、SL和L5均較前有明顯改善（P＜0.05或P＜0.01），與對照組比較，各項均具有顯著差異（P＜0.05），（見表3）。

PDSS總評分與加速度記錄儀睡眠參數的相關性治療后PDSS總分的改善率與解析加速度記錄儀所得的參數SE、SL以及L5的改善率具有較高的相關性（圖2），相關系數r分別為：0.696，0.728以及0.793（P＜0.05）。

圖1 治療組患者的PDSS改善率與加速度記錄儀所得參數的改善率的相關性

討 論 研究表明，在PD患病早期就可能存在睡眠障礙問題，其發生率高達67%～98%[9]，嚴重影響患者的生活質量。目前對于PD疾病的治療，仍以補充外源性多巴胺為主。有學者報道[10－12]：多巴胺能替代藥物和多巴胺受體激動劑可通過對黑質紋狀體區多巴胺通路的作用，影響患者睡眠覺醒周期，且隨著病程和藥物使用劑量的增長，使用種類的增多，睡眠障礙日趨嚴重。如多巴胺受體激動劑的使用易誘發PD患者白天嗜睡、睡眠發作等現象；大劑量使用多巴胺能藥物會引發睡眠破裂，延長睡眠潛伏期等睡眠障礙表現。中醫藥在PD治療中雖然處于非主導地位，但是近年來臨床及中藥藥理研究均證實其確實存在起作用的物質基礎[13～15]，在帕金森病治療中能起到延緩疾病進程，改善帕金森病癥狀，減少并發癥，減少美多巴藥物劑量等減毒增效的作用。此外，潘衛東等結合加速度記錄儀評價觀察中藥改善帕金森病非運動癥狀，尤其是PD睡眠障礙療效顯著[8，16]。在此基礎上，本研究根據中醫“辨證論治”理論，以“滋補肝腎，熄風平顫，安神定志”為治則，運用加速度記錄儀評價中醫藥對于帕金森病睡眠障礙的療效。

PDSS量表結果顯示，治療組對PD睡眠障礙的總體療效明顯優于對照組，同時結合各單項改善情況進一步分析發現：夜間總體睡眠質量 （PDSS－1）、入睡時間 （PDSS－2）、睡眠維持時間 （PDSS－3）、精神狀 況（PDSS－6）、夜 間運動癥狀 （PDSS－10）、震 顫 （PDSS 13）、醒后精神恢復狀況（PDSS－14）及白天過度嗜睡（PDSS－15）等改善情況亦明顯優于對照組，證實安神止顫方不僅在整體睡眠質量，包括：入睡困難，睡眠維持、夜間精神狀況和肢體運動癥狀方面療效顯著，同時可在一定程度上有助患者精神恢復，改善白天嗜睡癥狀，從整體上改善患者睡眠障礙癥狀，體現中醫治療本病的優勢。

結合加速度記錄儀睡眠參數分析，我們發現安神止顫方能顯著提高睡眠效率，縮短入睡延遲時間，減少最低5h活動量，其對睡眠質量評價的結果基本與PDSS評分相一致，且治療后PDSS總分的改善率與睡眠效率（SE）、睡眠延遲時間（SL）以及最低5h活動量（L5）的改善率均存在較高的相關性（相關系數r分別為：0.696，0.728以及0.793）。首先，SE與SL能夠反映患者總體睡眠質量和入睡延遲時間，與PDSS量表中的睡眠質量 （PDSS－1）、入睡時間 （PDSS－2）、睡眠維持時間 （PDSS－3）等項目臨床意義相同，且兩者間存在較高的相關性，可用于替代PDSS量表中相關項的評價。其次，L5能夠反映患者夜間活動量情況，與睡眠量表中運動癥狀與震顫相關項及PDSS總分意義相近，且與PDSS總分之間存在較高相關性。因此，我們考慮是否可結合加速度記錄儀所得睡眠參數來補充PDSS量表對PD睡眠質量進行評估的不足，提高帕金森病睡眠障礙評價的客觀性。

加速度記錄儀通過客觀性數值對患者睡眠情況進行定量化描述，其在睡眠質量客觀評價方面具有較高的可信性，可以避免PDSS量表評價睡眠狀況時主觀因素干擾，使評價結果更為客觀，體現加速度記錄儀睡眠參數在PD睡眠障礙評價方法上的優勢，因此加速度記錄儀睡眠參數可作為適用于臨床的睡眠質量評價的新方法，補充目前對睡眠障礙評價時常用量表客觀性不足的缺陷。

與客觀評價睡眠障礙的多導睡眠儀相比，因其類似手表形式便于佩戴在患者非利手側，對患者日常生活無明顯影響，故而不會人為加重睡眠障礙，便于使用。其次，該儀表記錄時間根據需要，可連續記錄一周以上，取每日參數均值，較客觀真實地記錄患者一定時期內的總體睡眠情況。

然而，使用加速度記錄儀對PD睡眠障礙進行評價仍有其不足之處。因加速度記錄儀是通過記錄運動狀態來評價睡眠狀況，而并非直接通過腦部電生理活動對睡眠狀況進行評價，所以患者身體異常活動會對睡眠質量的評價產生干擾，且不能反映睡眠中的快速眼動期、慢波睡眠期等具體睡眠參數。一部分PD患者存在肢體不自主震顫，會對通過身體活動判斷睡眠狀況的數據產生影響。如何通過一定手段去除運動干擾因素，以提高其對睡眠障礙評價的準確度，值得進一步深入研究。

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