氬氦刀冷凍消融序貫重組人血管內皮抑制素治療晚期復治非小細胞肺癌的臨床研究

溫居一，段蘊鈾，聶 青，聶舟山，馮華松

對非小細胞肺癌，臨床上常用放、化療為主的綜合治療。然而，部分患者經幾個周期的化療及放療后，可能出現多藥耐藥或放射敏感性降低;若繼續(xù)采用放、化療等傳統(tǒng)治療手段，不但不能有效延長生存期，反而可能增加不良反應，降低生活質量。氬氦靶向冷凍消融治療是一種逐漸為臨床所關注的腫瘤微創(chuàng)治療技術。研究表明，單純氬氦刀消融或氬氦刀聯(lián)合化療、放療可提高晚期非小細胞肺癌患者的局控率，延長生存期，改善生活質量［1－7］，其療效已在臨床得到初步證實。

2006－06 至2009－12 筆者對來我院就診的30例晚期、無法手術切除的復治非小細胞肺癌患者行氬氦刀冷凍消融聯(lián)合恩度治療，取得滿意療效。

1 對象與方法

1.1 對象 均有完整的住院病案記錄及隨訪資料的Ⅲ和Ⅳ期非小細胞肺癌患者30 例，根據治療方式分為兩組:一組18 例行氬氦刀冷凍消融聯(lián)合恩度治療;另一組12 例單純接受氬氦刀冷凍消融治療。

1.1.1 入組條件 (1)年齡18 ～76 歲;(2)已經組織學或細胞學病理確診的非小細胞肺癌患者;(3)Ⅲ或Ⅳ期的晚期患者，無法行手術切除;(4)有可測量的病灶;(5)接受過4 個周期以上化療(含曾行局部放療)無效的復治患者，化療停藥1 個月以上，放療結束2 個月以上;(6)預期生存時間大于3 個月;(7)血常規(guī)、凝血功能大致正常，心、肺、肝、腎功能可耐受氬氦刀微創(chuàng)手術，無氬氦刀手術禁忌證;(8)KPS 評分≥60 分;(9)治療前簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準 (1)既往有生物制劑過敏史;(2)初治或正在接受其他抗癌治療(化療未滿4 個周期)的患者;(3)無可測量病灶;(4)中樞神經系統(tǒng)轉移灶未控;(5)有重要臟器功能不全和嚴重心臟病，包括充血性心力衰竭、不能控制的心律失常、需長期藥物治療的心絞痛、心瓣膜疾病、心肌梗死及頑固性高血壓患者;(6)妊娠或哺乳期婦女、感染性傷口遷延不愈者、有不易控制的精神病史者。

1.1.3 兩組病例特征 兩組中位年齡、性別、種族、病理類型、卡氏評分、腫瘤部位、病理分期及過去史方面分布均一，差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。伴基礎病情況:伴隨高血壓病6.7%(2/30 例)，慢性阻塞性肺疾病16.7%(5 例)，陳舊性肺結核(非結核瘤)6.7% (2 例)，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病10%(3 例)，糖尿病3.3%(1 例);伴發(fā)2 種以上疾病者占6.7%(2 例)。

表1 30 例晚期非小細胞肺癌患者一般資料(xˉ±s)

1.2 治療方法

1.2.1 CT 引導經皮穿刺氬氦刀冷凍消融 使用德國Siemens 公司Somatom 螺旋CT 模擬定位機，根據CT 掃描的病灶部位及大小制定計劃，確定氬氦刀插入瘤體的層面、深度、角度以及氬氦刀的種類、數量。根據腫瘤位置，采用平臥位、側臥或俯臥位。2%利多卡因于穿刺定位點行局部麻醉。依據術前CT 定位所提示的進針方向、角度、深度，將特制氬氦刀穿刺針快速刺入肺腫瘤靶點，再次CT 掃描確認穿刺針達預定位置。沿穿刺針將所選型號的擴張管及鞘管插入瘤體內。退出穿刺針及擴張管，鞘管原位保留。沿鞘管精確地將氬氦刀插入瘤體內。固定氬氦刀，啟動超低溫手術系統(tǒng)，每次冷凍15 min，復溫5 min，重復冷凍2 個循環(huán)，最后氦氣復溫至0 ℃以上，拔出氬氦刀，刀道內置入生物止血綾。術畢常規(guī)行CT 掃描，觀察冷凍效果、CT 值、冰球大小及覆蓋腫瘤的比例以及有無氣胸、出血等。術中用多功能心電監(jiān)護儀檢測血壓、心率、氧飽和度等，建立靜脈通道輸液，吸氧。

術后患者平臥6 h 以上，持續(xù)吸氧，床邊心電監(jiān)護，嚴密監(jiān)測生命體征變化，觀察有無發(fā)熱、咯血、胸痛、呼吸困難、氣胸發(fā)生。術后常規(guī)予止血、抗感染、抗過敏、解痙平喘、對癥治療。

1.2.2 恩度治療 于氬氦刀冷凍消融術后1 周開始進行:恩度7.5 mg/m2(1.2 ×105U/m2)，加入250 ml 生理鹽水靜滴3 ～4 h，第1 ～14 天，21 d 為一個周期，共進行3 個周期。

1.3 療效評價與隨訪 (1)近期療效評價:術后療效評價采用冷凍手術消融率(以氬氦刀術后即刻CT掃描所顯示的冷凍消融區(qū)域大小占原腫瘤大小的百分比計算)。于治療結束后1、3、6 個月復查CT，按WHO (1981)實體瘤近期療效評價標準評價療效:療效分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，臨床受益率=CR +PR +SD 患者數/可評價患者總數×100%。(2)遠期療效觀察:采用中位生存時間(生存時間以患者開始治療日期至死亡或失訪日期，或隨訪終止日期計算)。同時觀察近期與遠期并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 11.0 統(tǒng)計軟件。率的比較使用χ2檢驗;均數比較采用t 檢驗;單因素生存分析使用Kaplan－Meier 法并采用Log－Rank(對數秩)檢驗和Breslow 檢驗。多因素分析使用COX 比例風險模型，采用逐步回歸分析進行危險因素判斷。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 氬氦刀術后即刻CT 影像學評價，冰球覆蓋腫瘤面積達(88.7 ±4.2)%，冷凍消融區(qū)CT 值明顯降低。治療結束后1 個月CT 復查:兩組患者病灶均有不同程度縮小，病灶密度減低，冷凍消融區(qū)呈液化壞死或空洞。兩組的臨床受益率分別為63%和64%，基本一致。而術后3 個月及6 個月CT復查后進行療效評價則顯示:氬氦刀聯(lián)合恩度治療組臨床受益率明顯優(yōu)于單純氬氦刀治療組(表2)。兩組生活質量:治療前KPS 評分60 ～90 分，平均(76.8 ±6.5)分;治療后1 個月KPS 評分平均(85.3±10.1)分，評分改善顯著(P ＜0.01)。

表2 兩組晚期非小細胞肺癌患者治療后不同時間臨床受益率比較(±s;%)

表2 兩組晚期非小細胞肺癌患者治療后不同時間臨床受益率比較(±s;%)

治療后時間(月)氬氦刀+恩度組單純氬氦刀組P 63.8±7.564.2±10.1＞0.05 3 73.0±10.260.0±12.6＜0.05 1 6 71.0±8.958.0±10.2＜0.05

2.2 遠期隨訪及生存分析

2.2.1 單因素生存分析 經單因素生存分析，氬氦刀聯(lián)合恩度治療組中位生存時間為279 d，單純氬氦刀治療組的中位生存時間為258 d(生存曲線見圖1)，前者中位生存期明顯延長。其差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.01)。

圖1 氬氦刀聯(lián)合恩度與單純氬氦刀治療的Kaplan－Meier 生存曲線

氬氦刀聯(lián)合恩度治療組中，腫瘤分期越早、治療前KPS 評分越高，生存期越長(P ＜0.05，表3)。而性別、年齡、病理類型、腫瘤位置、腫瘤大小等其他因素與預后無關(P ＞0.05，表3)。

2.2.2 多因素分析結果 通過使用COX 比例風險模型，采用逐步回歸分析進行危險因素判斷，僅發(fā)現肺癌TNM 分期具有顯著統(tǒng)計學意義，為獨立的預后影響因素，P =0.013。其回歸系數為正值，即相應的相對危險度大于1，表明TNM 分期越高，死亡的風險就越大。

表3 氬氦刀+恩度組單因素生存期檢驗

2.3 并發(fā)癥 氬氦刀術后并發(fā)癥有:發(fā)熱50%(15/30)，咳嗽、氣短、喘憋23.3% (7/30)，血痰60%(18/30)，氣胸及皮下氣腫10%(3/30)，胸痛及肋間神經痛10%(3/30)，血壓不穩(wěn)6.7%(2/30)。上述并發(fā)癥經對癥治療后均可緩解。未見冷凍所致休克及由手術引發(fā)的直接死亡事件。與治療相關的其他不良事件(包括皮疹、心絞痛、心律失常、心電圖異常)發(fā)生率為10%(2/30)。兩組患者并發(fā)癥的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。

3 討論

局部晚期的非小細胞肺癌通常的治療手段是以鉑類為基礎的全身化療+放療，對于已經遠處轉移的肺癌患者一般只采用化療。Ⅲ期肺癌患者的5 年生存率僅有5% ～30%，對Ⅳ期患者，1 年生存率不超過30%［8］。但對于化、放療無效的復治患者，繼續(xù)聯(lián)合化、放療顯然不是一個好的選擇，因此，有必要尋找更加安全、有效的綜合治療方法。

近年來，應用氬氦靶向冷凍消融治療不能手術的晚期非小細胞肺癌患者，取得了較滿意的療效［9］。但冷凍手術是一種局部破壞腫瘤的有效手段;并且臨床上腫瘤病灶形態(tài)多不規(guī)則，組織具有異質性，使冷凍消融范圍難以很好地適形化，冰球不能將病灶完全覆蓋，邊角部位會有一定殘存。加之隨著距冷凍探頭中心距離的增加，組織溫度逐漸升高。研究表明，冰球邊緣－40 ℃以上冷凍損傷區(qū)帶的細胞并未完全壞死消融，而是以凋亡為主［10，11］。這就有可能造成冷凍消融靶向殺傷效率不高，出現術后腫瘤復發(fā)和轉移。

本研究應用氬氦刀冷凍消融聯(lián)合恩度抗血管內皮形成，可以起到協(xié)同作用，減少局部殘留，有效地提高局控率，降低腫瘤復發(fā)和轉移率，提高了患者的生存期。本研究組患者均為復治晚期非小細胞，既往多周期化療或放療，復治時均已有肺部腫瘤所致占位效應，導致氣管、食管、大血管壓迫等臨床癥狀，應用氬氦刀治療，能快速改善占位效應，從而改善患者的臨床癥狀，同步應用恩度能降低腫瘤復發(fā)和轉移率。

近年來，抗血管生成治療已經成為治療腫瘤侵襲和轉移的一個重要研究領域［12］。我國煙臺麥得津生物工程股份有限公司采用大腸桿菌作為表達體系生產出了新型重組人血管內皮抑制素(商品名“恩度”)。全國24 所大型綜合醫(yī)院及專科醫(yī)院進行了隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心Ⅲ期臨床試驗結果表明:恩度 + NP 能顯著提高晚期非小細胞肺癌總RR、CBR、中位TTP 和QOL。恩度與NP聯(lián)合具有協(xié)同作用，且不明顯增加化療的不良反應［13，14］。

本研究氬氦刀冷凍消融的機制，除了細胞內外冰晶形成所致的機械性損傷、細胞內電解質毒性濃縮和pH 值改變使細胞死亡外，對血管微循環(huán)系統(tǒng)的損傷是另一種重要的組織損傷機制。同步應用恩度抑制新生血管形成，經過單因素和多因素分析，結果顯示，腫瘤分期越早、治療前KPS 評分越高，生存期越長，提高了局部控制率，降低遠處轉移率。

氬氦刀冷凍消融可以起到迅速殺滅對放、化療不敏感的乏氧細胞和靜止期細胞，減輕局部腫瘤負荷的作用［15］。本研究應用氬氦刀術后聯(lián)合恩度治療，有可能發(fā)揮其抗血管生成作用，在兩者協(xié)同作用下，進一步促進氬氦刀消融靶區(qū)周邊冷凍損傷區(qū)域細胞凋亡，擴大冷凍消融的生物學效應，降低腫瘤復發(fā)和轉移。筆者觀察到:治療后6 個月，氬氦刀聯(lián)合恩度治療組臨床受益率為(71.0 ±8.9)%，明顯高于單純氬氦刀治療組;氬氦刀聯(lián)合恩度治療組中位生存時間為279 d，較單純氬氦刀治療組亦明顯延長。證實兩者有明確的協(xié)同作用。

總之，氬氦刀冷凍消融和恩度抗血管生物靶向治療都是較新的腫瘤治療技術，為化、放療無效的晚期非小細胞肺癌患者提供了更多的綜合治療手段。但其更確切的療效，尚有待大規(guī)模、多中心、前瞻性的臨床研究來證實。

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