膿毒癥的經驗性抗感染治療

周發春，羅 娜，郭 睿

(重慶醫科大學附屬第一醫院重癥醫學科，重慶 400016)

膿毒癥是重癥監護病房(intensive care unit，ICU)嚴重的醫療問題，嚴重膿毒癥患者病死率高達30% ～60%，發病率約為11% ～15%，并且以每年1.5%的速度增加［1］。發病率增加的原因主要包括:耐藥致病菌增多，有創醫療操作增加，生命支持技術提高，免疫功能低下或腫瘤患者增加，人口老齡化等［2］。2004年，第一個國際公認的旨在提高嚴重膿毒癥和膿毒癥休克治療效果和改善患者預后的指南——拯救膿毒癥運動(Surviving sepsis campaign，SSC)指南發布;2006～2007年，根據臨床研究的進展和新的循證醫學依據，進行了修訂和增補，發布了2008年嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療指南［3］(2012年更新的指南即將發布)。指南建議在診斷嚴重膿毒癥和膿毒癥休克1小時內，靜脈使用抗菌藥物治療，并且最初的經驗性抗感染治療應選擇一種或多種能覆蓋所有可疑病原微生物(細菌和/或真菌)的廣譜抗菌藥物，且抗菌藥物穿透力能使其在感染灶中藥物濃度足夠高［3］。臨床如何盡早并合理地進行經驗性抗菌藥物治療對膿毒癥患者的預后極為重要，本文就近期國內外成人膿毒癥經驗性抗菌藥物選擇方面的文獻做一綜述。

1 經驗性抗菌藥物治療概述

經驗性抗菌藥物治療是指根據患者病情應盡早應用有效抗菌藥物，不允許因為等待病原學檢查結果而貽誤治療時機，只能根據醫生的經驗來選擇抗菌藥物的抗感染治療。主要適用于危重患者，特別是嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者。臨床研究發現，應用抗菌藥物每延誤1小時，膿毒癥休克患者生存率將下降12%［4］。目前多項觀察性研究也已證實，嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者生存率的改善與診斷后1小時內被給予合理的抗菌藥物治療密切相關［5～7］。因此盡早進行經驗性抗菌藥物治療極為重要。抗菌藥物的經驗選用主要來自于醫生對患者病情的判斷、對引發感染的致病微生物流行病學特征的了解及對不同種類抗菌藥物特性的掌握。但由于缺乏對病原菌明確的針對性，經驗性應用抗菌藥物的準確率仍然十分有限，從而導致臨床不合理的經驗性用藥還普遍存在。有研究表明，目前針對膿毒性休克患者的初始抗菌藥物治療約有20%并不恰當，且與患者生存率下降5倍相關［8］。因此，對針對膿毒癥患者早期合理的經驗性抗菌藥物治療仍然需要不斷探討和研究。

2 多重耐藥菌感染與經驗性抗菌藥物選擇

抗生素的大量使用和新型抗菌藥的缺乏導致細菌耐藥率的上升，是經驗性抗菌藥物選擇失當的主要原因［9，10］。目前多重耐藥菌株(MDRO)主要包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、產超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)菌、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(Vancomycin resistant Staphylococcus aureus，VRSA)、耐萬古霉素腸球菌(Vancomycin resistant Enterococcus，VRE)、多耐藥/泛耐藥鮑曼不動桿菌、多耐藥/泛耐藥銅綠假單胞菌、產質粒介導AmpC酶菌等?；颊吒腥綧DRO的危險因素主要包括:近3月內存在抗菌藥物暴露;近期住院超過5天(如果在MDRO高流行區，這一時限應縮短);免疫抑制狀態。在獲得細菌培養及藥敏試驗的結果之前，評估MDRO感染危險因素后再行經驗性聯合用藥能夠減少不恰當的抗菌藥物選擇的發生率(圖 1)［11，12］。目前，用于VRE和潛在的耐萬古霉素及耐甲氧西林病原菌抗菌治療的新藥主要有喹奴普丁/達福普丁、利奈唑胺、達托霉素。某些產EBSL革蘭陰性桿菌對氨芐西林、替卡西林、哌拉西林、美洛西林和多種頭孢菌素均耐藥，僅頭霉素、β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類等才對其有效。而產金屬β-內酰胺酶(metallo-beta-lactamases，MBLs)革蘭陰性菌甚至已對碳青霉烯類抗生素耐藥，且這類泛耐藥菌正逐漸增多。對于泛耐藥革蘭陰性桿菌導致的嚴重感染，目前的經驗性抗菌藥物選擇正逐漸傾向于某些邊緣抗菌藥物，如多粘菌素類抗生素。

圖1 ICU膿毒癥患者抗菌藥物選擇策略流程圖(*限腎功能衰竭時用)

3 基于地區或醫療機構耐藥菌株流行病學的經驗性抗菌藥物選擇

了解當地或醫療機構菌群分布和耐藥情況有助于制定恰當的抗菌治療方案，院內常規監測細菌耐藥水平將對攜帶MDRO患者的鑒別和確認有所幫助。新近的調查數據顯示出院內細菌學監測的對抗感染治療方案的制定具有重要的指導意義，并已在許多研究中得到確認［13，14］。其中一項觀察性研究發現，依照美國胸科協會指南，納入的55例遲發性呼吸機相關性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)的患者均應接受廣譜抗菌藥物治療;但根據其院內的細菌學監測數據制定的抗感染治療方案，最終僅對其中36例患者給予了對銅綠假單胞菌敏感的β-內酰胺類抗生素治療，另外19例患者則接受了針對性更強的窄譜抗生素治療［13］。但值得注意的是，目前社區獲得性感染治療方案的制定獲益不明顯，且需要范圍更廣的以地區為目標的細菌學監測網絡的開展。

4 根據感染部位推斷膿毒癥的致病菌與經驗性抗菌藥物選擇

感染部位是經驗性抗菌藥物選擇的決定因素之一，因此根據感染部位推測致病菌的種類也極為重要。呼吸道感染(63%)、消化道感染(20%)、血源性感染(15%)和尿路感染(14%)是ICU中最常見的感染類型［11］。無攜帶MDRO危險因素的患者，VAP通常由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、軍團菌、肺炎衣原體、肺炎支原體和病毒引起。存在攜帶MDRO危險因素的患者，則應警惕銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、MRSA。60%的自發性腹膜炎是由革蘭氏陰性大腸桿菌和克雷伯菌引起，25%的病例則與鏈球菌(通常是肺炎鏈球菌)和腸球菌有關［15］。繼發性腹膜炎多為混合感染，病原菌通常為革蘭氏陰性菌(大腸桿菌和克雷伯菌)，革蘭氏陽性菌(20%病例發現腸球菌)，厭氧菌(80%病例發現擬桿菌)。當患者存在前述危險因素或為院內獲得性腹膜炎時，需警惕MDRO(包括銅綠假單胞菌，不動桿菌，MRSA)和酵母菌;在某些醫療機構還需警惕產ESBLs菌。導管相關性血流感染的病原菌通常是革蘭陽性球菌、腸桿菌以及銅綠假單胞菌。對院內獲得性感染導致的膿毒癥進行經驗性抗菌藥物選擇的前提，往往是通過明確感染部位來推測可能的致病菌(表1)［12］。

5 藥代動力學和藥效學與經驗性抗菌藥物選擇

不合理的抗感染治療不僅是抗菌譜的選擇不當，同時也意味著藥物劑量的應用不當［［16］。由于重癥患者每日液體需要量往往較高，體重變化較明顯，常伴有低蛋白血癥、水腫、低紅細胞壓積，故抗菌藥物在體內的藥代動力學波動較大，藥物清除半衰期、分布容積和清除率變化也較明顯［17］。此外，膿毒癥會增加血管通透性，形成“第三間隙”，導致抗菌藥物清除率增高，但多器官功能障礙又導致抗菌藥物清除率的下降。因此，對危重患者應盡可能進行血藥濃度監測。由于膿毒癥患者的藥物分布容積有所增加，濃度依賴性抗生素如氨基糖苷類的藥代動力學會受影響，導致血藥濃度峰值下降。但是由于腎臟清除率的下降可能使藥物毒性作用增加，所以治療時強烈推薦每日一次的給藥方式。對于時間依賴性抗生素，其半衰期較短，如β-內酰胺類，給藥間隔之間的血藥濃度必須保持在最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentrations，MIC)之上［18］。對氟喹諾酮類抗菌藥物則推薦保持較高的藥時曲線下面積(area under the curve，AUC)/MIC比值(＞125或250，視具體藥物而定)。β-內酰胺類抗生素應該從高劑量開始應用或連續靜脈輸注。目前在ICU，預測抗菌藥物對實質器官的穿透力仍較困難［19］，微透析等新型技術的研究將有助于這方面問題的解決，并將促進間隙液內藥物水平的檢測技術得到發展。

表1 院內感染引發膿毒癥的經驗性抗菌藥物選擇建議(感染部位為決策依據)

6 抗菌藥物選擇性壓力與經驗性抗菌藥物的選擇

長期使用抗菌藥物，尤其是廣譜抗菌藥物，敏感菌株將迅速被抑制或淘汰，從而為耐藥突變株提供了選擇環境，這種抗菌藥物的選擇性壓力最終促進了院內耐藥菌的篩選及耐藥基因的傳播。當疑有MDRO，往往采用聯合用藥來加強病原菌覆蓋，雖然會在一定程度上增加抗菌藥物的選擇性壓力并促使耐藥菌增加，但對于膿毒癥休克患者仍然推薦早期聯合用藥。多項研究顯示，膿毒癥休克患者28天內死亡率下降和ICU死亡率下降均與聯合用藥治療相關［20］。值得注意的是，新近一項針對聯合用藥療效的Meta分析發現，聯合抗感染治療可以顯著降低嚴重細菌感染患者(特別是膿毒癥休克的患者)的死亡率，且聯合用藥的獲益似乎僅限于以β-內酰胺類抗生素為基礎，聯合氨基糖苷類、喹諾酮類抗菌藥物或大環內酯類抗生素的方案［21］。原因可能為:膿毒癥休克患者的病原菌負荷呈上升趨勢，而該治療方案能加速病原菌的清除，從而使患者血液動力學穩定性得到更快的恢復，繼而改善生存率。這些分析結論仍然需要隨機對照臨床試驗結果的進一步支持。

7 抗菌藥物輪換與經驗性抗菌藥物選擇

抗菌藥物輪換的目的是用新的替代治療方案降低前一治療方案所致的細菌耐藥性，使其在之后的治療中更有效［22］，其原則是用于輪換的藥物應具有相似的抗菌譜和不同的細菌耐藥機制［23］。一項前瞻性縱向干預研究中，研究者在試驗的第一年將慶大霉素納入膿毒癥的單藥或聯合用藥治療，第二年則用阿卡米星替代慶大霉素。結果顯示，替換治療后革蘭陰性菌對慶大霉素和奈替米星的耐藥性明顯下降，同時革蘭陰性菌血癥的發病率也明顯下降［24］。另一項研究采用哌拉西林他唑巴坦、氟喹諾酮類抗菌藥物、碳青霉烯類抗生素、頭孢吡肟/頭孢他啶四種抗菌藥物，對耐藥革蘭陰性菌所致VAP進行輪換治療(每3個月完成一次輪換周期)。結果顯示，上述輪換治療對ICU菌群分布和患者死亡率沒有明顯影響;耐藥革蘭陰性菌相關性VAP的發病率有下降趨勢，但差異無統計學意義;唯一獲益是銅綠假單胞菌所致的 VAP發病率下降［25］。由此推測，抗菌藥物輪換治療的影響可能僅限于耐藥菌的某些特定的亞群。目前，對于抗菌藥物輪換能否降低和避免耐藥出現尚存爭議，且仍有諸多困惑:如MDRO使輪換藥物的經驗性選擇難度增加;抗菌藥物輪換的順序;每次輪換的持續時間;在普通病房或者全院范圍內(耐藥率較ICU低且穩定)開展抗菌藥物輪換是否有效等。所以，規范化的抗菌藥物輪換納入經驗性抗菌藥物選擇的標準流程，尚需進一步探索和驗證。

8 結語

針對膿毒癥患者初始及時、恰當、有效的經驗性抗感染治療需要在大量臨床試驗和診療經驗的基礎上進一步進行規范并制定相應的指南用以指導用藥。此外，感染病專家的參與和微生物監測部門的協助也可幫助ICU增進抗菌藥物治療策略制定的準確度。雖然目前膿毒癥的研究在感染控制和臟器支持方面取得一定進展，但對膿毒癥的治療仍然棘手，病死率仍高。早發現、早診斷、早治療對膿毒癥患者的預后極為關鍵，加強對其發病機制的研究，尋找能夠在預測、監控、診斷、治療等關鍵環節發揮指導作用的生物學指標，研發新型制劑，減少耐藥菌的產生;重視包括抗菌藥物的合理應用在內的多種綜合治療手段的聯合應用，將循證和個體化有機地結合，不斷提高膿毒癥患者的救治水平。

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