紫杉醇順鉑方案聯(lián)合自體CIK細胞輸注治療晚期食道癌的臨床分析

張 彤 王 佩 張振海 (河南省新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，新鄉(xiāng)453000)

食道癌是常見的消化道惡性腫瘤，初診時約有半數(shù)已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機會［1］。即使早期能行全切患者，最終大部分也將出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。晚期食道癌的中位生存期只有3～8個月 ，而多學(xué)科共同參與下的綜合治療可以有效地提高病人的生活質(zhì)量，目前仍沒有充分證據(jù)說明化療與最佳姑息治療相比能使晚期食道癌患者的生存時間延長［2，3］。針對晚期或轉(zhuǎn)移性食道癌，化療領(lǐng)域內(nèi)，順鉑仍為最有效的藥物，單藥有效率20%以上。伊立替康、多西紫杉醇、紫杉醇、依托泊苷等單用也表現(xiàn)出明顯的療效［4］。紫杉醇與順鉑加或不加氟尿嘧啶聯(lián)合化療已視為常用的有效的治療方法［5，6］。而CIK細胞可對腫瘤細胞產(chǎn)生直接殺傷作用和進入體內(nèi)活化的CIK細胞分泌多種細胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答系統(tǒng)間接殺傷腫瘤細胞，而且可誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。通過CIK細胞殺傷作用清除不能用手術(shù)切除的極微小癌灶和在體內(nèi)散存的癌細胞。起到延緩或阻止腫瘤的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，并可提高晚期食道癌患者的細胞免疫功能及改善生活質(zhì)量等綜合作用。近期療效確切且無明顯毒副作用。化療與CIK細胞輸注聯(lián)合治療晚期食道癌是否能提高有效率，降低毒性反應(yīng)發(fā)生幾率，延長腫瘤進展時間及生存時間，是本研究的目的。我科自2008年1月～2010年1月間共應(yīng)用紫杉醇順鉑方案聯(lián)合自體CIK細胞輸注治療59例Ⅳ期食道癌患者，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 59例經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)證實的Ⅳ期食道癌患者，男性36例，女性23例;年齡41～72歲，中位年齡61歲。均為遠處轉(zhuǎn)移，手術(shù)后復(fù)發(fā)和不能手術(shù)的患者。至少有一個可測量的病灶，所有病例均經(jīng)病理學(xué)檢查證實。初治14例;復(fù)治45例。病理類型:鱗癌49例;腺癌3例;鱗腺癌6例;小細胞癌1例。轉(zhuǎn)移部位:頸部、鎖骨上及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移54例，肝轉(zhuǎn)移23例，胸腔積液及胸膜轉(zhuǎn)移11例，肺轉(zhuǎn)移5例;腦轉(zhuǎn)移5例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移16例;盆腔轉(zhuǎn)移1例;骨轉(zhuǎn)移8例;皮膚轉(zhuǎn)移2例。其中單一部位轉(zhuǎn)移13例，2個以上部位轉(zhuǎn)移46例。卡氏評分≥60分。預(yù)計生存期超過3個月。化療前血常規(guī)，心電圖基本正常。肝腎功能≤正常值1.5倍范圍。無外周神經(jīng)疾病;體能狀況評分(ECOC)0～1分(見表1)。每一位患者治療前均簽署化療同意書，CIK細胞輸注知情同意書。

1.2 治療方法 自體CIK治療操作流程:采血前一天需對患者進行血常規(guī)檢測，對于白細胞數(shù)低于8×109L-1的患者應(yīng)于采血前24小時注射1～2支集落刺激因子。采血前急查血常規(guī)，確認患者白細胞數(shù)達到或高于8×109L-1時方可采血，采集患者靜脈血50 ml。培養(yǎng)至14天左右細胞成熟，經(jīng)檢驗科和實驗室測量CIK細胞數(shù)量達1×109～11L-1時，對細胞培養(yǎng)物進行無菌檢測，當檢驗科和實驗室自身均檢測無菌后，安排進行回輸。自體CIK細胞輸注+紫杉醇順鉑方案治療方案:CIK采血，d1;紫杉醇 PTX 175 mg/m2，d2;順鉑 DDP 20 mg/m2，靜滴 d3-7;紫杉醇使用前嚴格按照說明書進行預(yù)處理。Cik回輸:d14。21天為1個周期，2個周期后評價療效。

化療前常規(guī)給予阿扎司瓊10 mg每日止吐治療，至少完成2個周期化療。如果化療后患者中性粒細胞計數(shù)≤1.5×10 L 或血小板計數(shù)≤75×10 L-1時，則延遲化療，不超過2周。如果出現(xiàn)Ⅳ級粒細胞減少性發(fā)熱Ⅲ級以上神經(jīng)毒性和Ⅳ級黏膜反應(yīng)，化療藥物劑量減少25%。如果出現(xiàn)兩次Ⅳ級粒細胞減少則中止治療。

表1 自體CIK細胞輸注聯(lián)合紫杉醇順鉑方案治療晚期食道癌59例病人特征Tab.1 Patient characteristics of Paclitaxel，Cisplatin combined with autologous CIK cell infusion in the treatment of advanced esophageal cancer in 59 Patients

1.3 療效評價 療效評價參考RECIST標準，分為:完全緩解(Complete response，CR);部分緩解(Partial response，PR);至少3周期時間保持穩(wěn)定(Stable disease for minimum of three cycles，SD);疾病進展(Progressive disease，PD);客觀反映率(Objective response rate，ORR)。毒性反應(yīng)觀察及評價均按WHO抗癌藥物毒性評價標準分為0～Ⅳ級。疾病進展時間(Time to progression，TTP)為自化療開始至疾病進展的時間。總生存時間(Overall survial，OS)為自化療開始至死亡或末次隨訪的時間。采用電話進行隨訪，以2011年12月1日為隨訪終止點。59例患者中無失訪病例，中位隨訪時間為19個月，均可評價療效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析方法 應(yīng)用SPSS17.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計。應(yīng)用Kaplan-Meier法計算中位生存時間，中位進展時間，繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 療效 我科自2008年1月～2010年1月間共應(yīng)用自體CIK細胞輸注聯(lián)合紫杉醇順鉑方案治療晚期食道癌患者59例。59例患者共接受297個周期的化療，最少接受2周期化療，最長6周期。中位4周期。若出現(xiàn)病情進展;卡氏評分＜60分;患者不同意繼續(xù)治療;嚴重的毒性反應(yīng)發(fā)生等情況之一的則終止化療。全組59例患者均可評價療效。其中完全緩解率為1.7%(1/59)，部分緩解率為30.5%(18/59)，穩(wěn)定 52.5%(31/59)，進展 15.3%(9/59)，見表2。中位進展時間7.6個月(圖1)，中位生存時間11.7個月(圖2)。

表2 自體CIK細胞輸注聯(lián)合紫杉醇順鉑方案治療晚期食道癌59例病人近期療效Tab.2 Best overall tumor response of Paclitaxel，Cisplatin combined with autologous CIK cell infusion in the treatment of advanced esophageal cancer in 59 patients

表3 應(yīng)用自體CIK細胞輸注聯(lián)合紫杉醇順鉑方案治療晚期食道癌59例患者的毒性反應(yīng)評價Tab.3 Toxicity of Paclitaxel，Cisplatin combined with autologous CIK cell infusion in the treatment of advanced esophageal cancer in 59 patients

圖1 應(yīng)用自體CIK細胞輸注聯(lián)合紫杉醇順鉑方案治療晚期食道癌59例的疾病進展時間曲線Fig.1 Time to progression rate(%)of Paclitaxel，Cisplatin combined with autologous CIK cell infusion in the treatment of advanced esophageal cancer in 59 patients

圖2 應(yīng)用自體CIK細胞輸注聯(lián)合紫杉醇順鉑方案治療晚期食道癌59例患者的總生存時間曲線Fig.2 Overall survial rate(%)of Paclitaxel，Cisplatin combined with autologous CIK cell infusion in the treatment of advanced esophageal cancer in 59 patients

2.2 毒性反應(yīng) 主要毒性反應(yīng)為外周血細胞下降、消化道反應(yīng)、脫發(fā)及外周神經(jīng)毒性。Ⅰ～Ⅲ度粒細胞減少率為74.6%，Ⅳ度粒細胞減少率為6.8%。Ⅰ～Ⅲ度血小板減少率為59.3%，未見Ⅳ度血小板減少。Ⅰ～Ⅲ度貧血發(fā)生幾率為62.7%，未見Ⅳ度貧血發(fā)生。Ⅰ～Ⅲ度消化道反應(yīng)發(fā)生率為78.0%，多見Ⅰ～Ⅱ度，未見Ⅳ度惡心嘔吐。無因消化道反應(yīng)推出治療者。Ⅰ～Ⅱ度口炎發(fā)生率為13.6%，Ⅰ～Ⅲ度脫發(fā)發(fā)生率為84.7%，Ⅰ～Ⅱ度周圍神經(jīng)病發(fā)生率為47.5%。6例患者因化療毒性而延遲治療，延遲時間均小于1周，無因毒性反應(yīng)終止治療者，無治療相關(guān)死亡。具體毒性反應(yīng)統(tǒng)計見表3。

3 討論

流行病學(xué)表明，食道癌的發(fā)病率在全球排第8位，我國是食道癌的高發(fā)地區(qū)。食道癌整體預(yù)后不佳，5年生存率約10% ～20%。包括腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科、消化科、放射腫瘤學(xué)科、放射學(xué)科、病理科、營養(yǎng)科、護士、姑息治療專科及其他輔助學(xué)科的共同參與，設(shè)計有利于患者的個體化治療方案，提高療效，延長生存時間，減少治療相關(guān)的毒性反應(yīng)，是需要關(guān)注的重點。本文研究的對象是晚期食道癌患者，大部分(45例)曾經(jīng)歷過手術(shù)，放療及輔助性化療，終因復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移進入廣泛期。初診分期為廣泛期的初治病例較少，為14例。治療方案為化療聯(lián)合自體CIK細胞輸注，通過綜合治療達到增效減毒，提高病人生活質(zhì)量，延長生存時間的目的。

細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞(Cytokine-induced killor，CIK)是一類新型抗腫瘤效應(yīng)細胞，能在體外誘導(dǎo)并大量繁殖，與以往報告的抗腫瘤效應(yīng)細胞相比，CIK細胞殺瘤活性更強，殺瘤譜更廣。自體CIK細胞輸注是細胞過繼性免疫治療的一種，通過給患者輸注活性細胞達到抑制和殺傷腫瘤細胞的目的，是腫瘤生物治療的一種，在腫瘤的綜合治療中占有重要的作用［7］。自體CIK細胞輸注是將人外周血單個核細胞在體外用多種細胞因子(如IL-2，IL-1α，IFN-γ，CD3McAb)共同培養(yǎng)一段時間后獲得的一群異質(zhì)細胞，CD3+CD8+T細胞和CD3+CD56+T細胞是CIK群體中的主要效應(yīng)細胞，可以在不損傷機體免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的前提下，對腫瘤細胞產(chǎn)生直接殺傷作用及調(diào)節(jié)宿主免疫功能的作用［8-10］。楊光等［11］報道自體CIK細胞治療晚期惡性腫瘤部分緩解率為15.8%，Karnofsky評分提高率76%。關(guān)紅梅等［12］報道自體 CIK細胞治療晚期惡性腫瘤總疾病控制率為87.8%。

紫杉醇順鉑方案是治療晚期食道癌的常用方案。NCCN指南推薦此方案可作為一線或二線應(yīng)用，具有2A類證據(jù)水平。Cho等報道有效率達41%左右，中位生存時間(MST)7個月，1、2年生存率分別為 28.1% 和 7.1%［13］。Zhang 等［14］報道此方案針對晚期初治食管鱗癌患者有效率達48.6%，CR和PR分別為2.8%和45.7%，中位疾病進展時間(MTTP)7個月，MST 13個月，86.2%的患者吞咽困難和疼痛得到緩解。我科自2008年1月～2010年1月間共應(yīng)用自體CIK細胞輸注聯(lián)合紫杉醇順鉑方案治療晚期食道癌患者59例。其中完全緩解率為 1.7%(1/59)，部分緩解率為 30.5%(18/59)，穩(wěn)定 52.5%(31/59)，進展 15.3%(9/59)。中位進展時間7.6個月，中位生存時間11.7個月。主要毒性反應(yīng)為外周血細胞下降、消化道反應(yīng)、脫發(fā)及外周神經(jīng)毒性。Ⅰ～Ⅲ度粒細胞減少率為74.6%，Ⅳ度粒細胞減少率為6.8%，經(jīng)及時應(yīng)用人粒細胞集落刺激因子治療，粒細胞數(shù)量均可在化療前恢復(fù)正常，2例患者出現(xiàn)粒細胞減少相關(guān)性發(fā)熱，經(jīng)及時預(yù)防性應(yīng)用廣譜強效抗菌藥及升血治療，在短期內(nèi)可控制發(fā)熱，繼而的化療用藥劑量減少25%，未在出現(xiàn)Ⅳ度粒細胞減少。無因此退出治療者。Ⅰ～Ⅲ度血小板減少率為59.3%，未見Ⅳ度血小板減少。Ⅰ～Ⅲ度貧血發(fā)生幾率為62.7%，未見Ⅳ度貧血發(fā)生。因血小板及紅細胞恢復(fù)較慢，雖經(jīng)支持治療恢復(fù)正常，共有6例患者因此而推遲治療，延遲時間均小于1周。Ⅰ～Ⅲ度消化道反應(yīng)發(fā)生率為78.0%，多見Ⅰ～Ⅱ度，未見Ⅳ度惡心嘔吐。無因消化道反應(yīng)退出治療者。Ⅰ～Ⅱ度口炎發(fā)生率為13.6%，Ⅰ～Ⅲ度脫發(fā)發(fā)生率為84.7%，Ⅰ～Ⅱ度周圍神經(jīng)病發(fā)生率為47.5%。6例患者因化療毒性而延遲治療，延遲時間均小于1周，無因毒性反應(yīng)終止治療者，無治療相關(guān)死亡。

本組應(yīng)用自體CIK細胞輸注聯(lián)合紫杉醇順鉑方案治療晚期食道癌59例患者，疾病控制率(ORR+SD Disease Control)為 84.7%(50/59)，初治病人為85.7%(12/14)，復(fù)治病人為 84.4%(38/45)。療效突出，毒性反應(yīng)溫和，容易糾正和控制，治療順應(yīng)性好，有效的提高了患者的生存質(zhì)量。中位進展時間7.6個月，中位生存時間11.7個月，與其他文獻相比，未見有延長的趨勢。目前仍缺乏大型前瞻性隨機對照研究結(jié)果以確定其在晚期食道癌綜合治療中的優(yōu)勢，值得我們進一步深入研究。

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