新型免疫抑制劑在腎臟病中應用的研究進展

魏日胞（解放軍總醫院腎病科 腎臟疾病國家重點學科及重點實驗室，北京 100853）

隨著科學的進步，新型免疫抑制劑不斷涌現并嘗試應用于腎臟病領域，為腎臟病的治療提供了新的途徑。盡管免疫治療能夠有效控制腎臟病的發展，但如何使其發揮最大效用、減少不良反應并開發有效的適應證，仍然需要臨床醫療工作者不斷的探索。本文就近年來新型免疫抑制劑在腎臟病中的應用及最新研究進展進行綜述。

1 免疫抑制劑的分類

分類見表1。

2 新型免疫抑制劑在腎臟病中的應用

2.1 咪唑立賓（mizoribine，MZR）

MZR是從霉菌的培養液中分離而得到的一種嘌呤核苷合成抑制劑，分子式為C9H13N3O6，為白色或微帶黃色的結晶粉末。MZR的免疫抑制作用與它對嘌呤核苷酸合成的抑制作用以及增加糖皮質激素受體的轉錄活性有關。MZR進入機體內通過細胞內、外的濃度差而向細胞內移動進入細胞后，在腺苷激酶的作用下磷酸化，形成有活性的MZR-5'-單磷酸化物（MZR-5'-P），可以競爭性地抑制次黃嘌呤核苷酸（IMP）脫氫酶和鳥苷酸（GMP）合成酶，從而抑制GMP的從頭合成，使核酸的合成減少，進一步抑制細胞增殖。由于增殖旺盛的淋巴細胞的GMP合成主要依賴于從頭合成途徑，而幾乎不經過補救合成途徑，因此，MZR可以相對特異地抑制T、B淋巴細胞的增殖、抑制抗體的產生。此外，MZR可以與存在于腎臟及神經系統的14-3-3蛋白結合，改變14-3-3蛋白的構象，進而與糖皮質激素受體結合，增加糖皮質激素受體的轉錄活性，發揮生物學作用[1]。

表1 常用免疫抑制劑的分類Tab 1 Classification of the immunosuppressive agents in common use

MZR最早以預防和抑制腎移植的排斥反應而應用于臨床，但目前已逐漸用于兒童和成人的多種免疫相關性腎臟疾病的治療，并取得了一定的療效。在狼瘡性腎炎的治療過程中，MZR的治療效果與其血漿藥物濃度有關，高峰血藥濃度應≥0.66 μg·mL-1[2]。但最大血藥濃度不宜超過4 μg·mL-1，否則可能出現骨髓抑制等嚴重副作用。Nishi等[3]對17例伴激素抵抗的難治性狼瘡性腎炎患者進行每周MZR沖擊治療，給藥方法為：每次口服MZR 350 mg，間隔12 h連續服用3次，即第1天服用700 mg，第2天服用350 mg，第3～7天為洗脫期，隨訪24個月。結果顯示，通過間斷MZR沖擊給藥方法可以使大部分患者MZR血藥濃度達到3 μg·mL-1，從而達到治療的有效濃度；而與基線相比，隨訪24個月的患者尿蛋白水平顯著降低，激素的使用劑量顯著減少，血清肌酐、血清白蛋白等指標雖有改善但無顯著差別，期間并未發生嚴重的不良反應。

MZR治療IgA腎病早年主要應用于兒童，可以減少蛋白尿和血尿，與其他免疫抑制劑相比副作用較小。謝院生等[4]進行了咪唑立賓單獨使用或聯合氯沙坦治療IgA腎病的有效性和安全性的研究。入選標準為尿蛋白0.5～3.5 g/24 h、血肌酐 ＜ 4 mg·dl-1、腎活檢病理診斷為原發性IgA腎病的患者，隨機分為3組，分別給予MZR 150～250 mg·d-1、氯沙坦100 mg·d-1以及二者聯合治療。觀察并比較各組治療前后的收縮壓（SBP）、24 h尿蛋白（UP）、血肌酐（Scr）、血尿酸（UA）等指標。治療前3組患者SBP、UP、Scr、UA、病理分級均無統計學差異。治療12個月，3組SBP及UP均較基線水平明顯下降。治療過程中，基礎血尿酸水平較高的患者單用或合用咪唑立賓后血尿酸有一過性增高的可能性。未發現其他明顯不良反應。結果提示咪唑立賓和氯沙坦治療原發性IgA 腎病均有降低蛋白尿、穩定腎功能的作用，聯合用藥未顯示明顯疊加作用。

MZR不良反應發生率較低，但部分患者用藥后可出現高尿酸血癥，尤其是腎衰竭的患者更易發生。個別患者使用后可出現皮疹、白細胞減少、感染和胃腸道紊亂，一般不嚴重。治療劑量下有致畸和致染色體突變的可能性，所以妊娠期和哺乳期婦女禁用。但發育成熟的個體，使用MZR后未發現明顯的致畸作用。與其他免疫抑制劑比較，癌癥的發生率很低。

2.2 他克莫司（tacrolimus，FK506）

FK506是從土壤的真菌中提取的一種大環內酯類抗生素。進入細胞后可與特異的FK506免疫結合蛋白（FKBP-12）結合，再與鈣神經磷酸酶結合，抑制胞漿內的活化T細胞核因子（NFAT）入核，抑制環磷腺苷酸（cAMP）介導的轉錄過程，從而阻斷T細胞受體（TCR）-CD3信號誘發的早期T淋巴細胞活化基因轉錄，阻礙IL-1和IL-2受體基因的激活和轉錄，阻斷T細胞從G0期向G1期分化，從而發揮抑制T細胞激活、增殖及免疫放大效應的作用[5]。

原發性腎病綜合征患者腎臟病理組織學主要表現為微小病變腎病（MCD）、局灶節段性腎小球硬化（FSGS）、膜性腎病（MN）、系膜增生性腎炎和膜增生性腎炎。目前的研究表明，MCD是由于T細胞異常免疫應答介導產生腎毒性細胞因子引起足突細胞損傷而發病；FSGS除遺傳缺陷導致的足突細胞裂隙膜通透性異常而發病外，某些FSGS 的發生與MCD相似，也與T細胞異常免疫應答有關；而MN是一種免疫復合物沉積性病變。因此，他克莫司可通過抑制T細胞異常免疫應答，減少免疫復合物形成，治療MCD、FSGS和MN等引起的腎病綜合征[6]。

Choudhry等[6]對比了FK506和環孢素A（CsA）在兒童激素抵抗型腎病綜合征（SRNS）中的治療作用。該研究納入了41名病理類型分別為MCD、FSGS及膜增生性腎小球腎炎的特發性SRNS兒童患者，隨機分為FK506組（n= 21）和CsA組（n= 20），分別給予FK506（0.1～0.2 mg·kg-1·d-1）或CsA（5～6 mg·kg-1·d-1）治療一年，兩組均聯合使用小劑量激素及依那普利。觀察結果顯示：治療后兩組緩解率相似（85.7% vs 80%），但FK506組復發率顯著低于CsA組，且CsA組發生副作用（多毛癥、牙齦增生）比例較高，由于腎毒性導致停止藥物治療的比例CsA組高于FK506組（10% vs 4.7%）。

國內外臨床研究表明FK506在治療彌漫性增生型狼瘡性腎炎方面，其短期療效是肯定的。Lee等[7]入選了9名不能耐受環磷酰胺治療的難治性狼瘡性腎炎（LN）患者進行研究，蛋白尿均≥1 g·d-1，基線血清肌酐平均值為1.39 mg·dl-1，尿蛋白/肌酐比值（UPCR）為2.27，給予FK506 0.1 mg·kg-1·d-1口服一年。治療后結果顯示，患者尿蛋白較基線水平顯著下降，UPCR從中值的2.19下降到0.44；其中7名患者（78%）得到完全臨床緩解，血清肌酐下降50%，活動性指標穩定，治療期間未出現嚴重的并發癥。此研究表明FK506可作為難治性狼瘡性腎炎的治療選擇之一。

上述研究具有一定的局限性，均為單中心、小樣本的研究，隨訪時間較短，因此還需要長期的、多中心、大樣本的臨床試驗探索FK506在腎臟病治療中的療效及不良反應。

FK506空腹服用可獲得較高的吸收率。由于FK506可快速通過胎盤屏障和進入乳汁中，因此，妊娠和哺乳婦女不宜應用。

2.3 霉酚酸酯（mycophenolate mofeil，MMF）

霉酚酸酯是霉酚酸（MPA）的嗎啉代乙酯。MMF是一種在DNA合成階段阻止免疫反應信號傳遞的抗增殖藥，可高效、可逆、競爭性地抑制次黃嘌呤核苷單磷酸脫氫酶（IMPDH）的活性。而IMPDH是淋巴細胞合成鳥嘌呤核苷酸的關鍵酶。因此，MMF可選擇性作用于增殖性T、B細胞，并有抑制淋巴細胞表面黏附分子形成，抑制血管平滑肌細胞和系膜細胞增殖的作用。目前已較廣泛的使用于原發性腎小球疾病（如IgA腎病）、難治性腎病綜合征、LN、以及血管炎性腎損害等。

Ginzler等[8]進行的隨機對照試驗納入了140名重型LN患者，分別給予MMF（2.7 mg·d-1）或靜脈CTX沖擊治療（NIH方案）進行誘導緩解24周，結果顯示，MMF治療組比CTX組有更高的緩解率，而且CTX組出現感染等不良反應的比率顯著高于MMF組。Appel等[9]也進行了類似的對照研究，對370名LN患者分別給予強的松聯合MMF（2.6 mg·d-1）或靜脈CTX沖擊治療（NIH方案）進行誘導緩解24周，結果顯示兩組緩解率相當（56% vs 53%）。這些研究提示MMF在誘導重型LN緩解方面與靜脈滴注環磷酰胺（CTX）效果相當，或稍優于CTX，但在產生的毒副作用方面則顯著低于CTX。最近的兩項隨機對照試驗結果還顯示，經過3年隨訪發現在LN維持期治療方面MMF與硫唑嘌呤效果相當或優于硫唑嘌呤[10-11]。

一項國際多中心、開放性、前瞻性的隨機對照臨床試驗結果顯示，MMF和靜脈用CTX在誘導治療LN的療效方面差異并無統計學意義，在不良事件發生率及死亡率方面也基本相當。該研究結論認為，MMF治療LN在療效和安全性方面均不優于傳統的CTX，而且MMF價格昂貴，因此MMF不能取代CTX成為LN治療的一線用藥[12]。最近也有學者提出，雖然MMF的療效并不優于CTX，但是卻不能否認它對LN能起到有效的誘導緩解作用，而且由于其較小的副作用，應該考慮作為重型LN的一線治療藥物[13]。

目前對于MMF在腎病中應用適應證已達到如下共識：對于難治性原發性腎病綜合征中微小病變和系膜增生性腎炎表現為激素依賴或激素抵抗者，MMF聯合糖皮質激素有肯定療效；MMF也可用于環磷酰胺等藥物無效或有嚴重副作用時，臨床上對于不能耐受CTX或復發的LN患者，MMF仍可作為有效的替代藥物。

2.4 來氟米特（leflunomide，LEF）

LEF是丙二腈酰胺類免疫抑制劑，通過干擾細胞周期來抑制淋巴細胞的增殖，并通過干擾信號傳導和減少細胞因子分泌等多方面途徑，發揮免疫抑制作用。其能抑制B細胞增殖及延緩細胞周期的進展，有效阻斷各種炎癥刺激誘導的NF-κB激活及基因表達，抑制輔助性T細胞1（Th1）活化，促進輔助性T細胞2（Th2）分化，抑制外周血單核細胞的跨內皮游走。這些免疫抑制作用可被尿嘧啶核苷有效逆轉。LEF目前在腎臟疾病中已有廣泛的應用，如治療LN、系統性血管炎等。

一項國內多中心研究觀察了來氟米特治療LN的效果和安全性，結果發現來氟米特治療組完全緩解率為21%，部分緩解率為52%，而CTX治療組分別為18%和55%，來氟米特治療6個月后行重復腎活檢可見腎臟活動性病變明顯改善[14]。

在治療系統性血管炎方面，Metzler等[15]選擇經激素及環磷酰胺聯合治療后處于完全或部分緩解期的20例韋格納肉芽腫患者，給予來氟米特20 mg·d-1聯合小劑量激素（≤10 mg·d-1）治療12周，隨后將來氟米特劑量增加至30 mg·d-1，觀察伯明翰（Birmingham）血管炎活動性評分、抗中性粒細胞胞漿抗體滴度、疾病復發等多項指標。隨訪1～2.5年發現，入組患者中11例病情無活動或復發，8例出現一過性病情活動（經來氟米特增大劑量至40 mg·d-1治療后病情均再次趨于穩定），只有1例出現復發。本研究證實來氟米特可以有效地維持韋格納肉芽腫的病情緩解期，并認為來氟米特可以作為該病緩解期長期維持用藥的替代方案之一。

2.5 利妥昔單抗（rituximab，RTX）

RTX是一種人鼠嵌合單克隆抗體，含1328個氨基酸，相對分子質量約144 000，由鼠抗CD20單克隆抗體的可變區Fab和人IgG1抗體恒定區Fc片段構成。其人源性區域可以介導正常的宿主效應功能。RTX與前B細胞和成熟B淋巴細胞膜表面的CD20抗原特異性結合，引發B淋巴細胞溶解的免疫反應，而此種抗原在造血干細胞、后B細胞、正常血漿細胞及其他正常組織中不存在。

RTX首先被用于治療B細胞淋巴瘤，取得了很好的效果，大大提高了B細胞淋巴瘤的緩解率和生存時間。Prytula等[16]對表現為激素依賴性腎病綜合征（SDNS）或頻復發腎病綜合征（FRNS）的28例難治性腎病綜合征患兒進行回顧性研究，發現該組病理類型為微小病變型者17人（61%）、局灶節段硬化者5人（18%），在給予RTX每次375 mg·m-2、1～4次后有17人（61%）達完全緩解，6人（21%）部分緩解，總緩解率達83%。在之后隨訪中，有10例在RTX注射后的1～10個月（平均4.5月）獲得持續緩解，13例在1～16月（平均6月）后再次復發。

由于RTX 是一種人鼠嵌合單克隆抗體，其鼠Fab段的人異源性可產生輕型或一過性的過敏反應，主要包括：皮疹、頭痛、腹痛、發熱、寒戰、低血壓、氣管痙攣、消化不良、心律失常、心肌炎、中性粒細胞減少癥等，這些不良反應主要發生在第一次輸注后。為減少相關并發癥，RTX的使用需特別謹慎，在使用前需了解各臟器的功能，注射前給予對乙酰氨基酚、抗組胺藥或激素以緩解過敏反應的發生。

2.6 其他新型免疫抑制劑

目前還有不少新的免疫抑制劑正在臨床試驗階段，但已展現了良好的應用前景。如：從寄生蟬幼蟲的子囊菌培養液中提取的抗生素成分FTY720，該藥誘導淋巴細胞特別是細胞毒性細胞的凋亡來發揮其免疫抑制作用，且能夠抑制淋巴細胞在移植物的聚集，但不削弱病毒感染刺激的淋巴細胞活性，并能與多種常規免疫抑制劑產生協同效應。對于臨床腎移植的研究，歐美已成功進行了第一階段臨床試驗，但用于內科腎臟病的研究還限于動物試驗階段。一些新型生物免疫抑制劑如嵌合體性或人源化的抗IL-2R的單克隆抗體，高選擇性抗CD25單抗包括daclizumab和basiliximab目前也在動物試驗階段。

總之，新型免疫抑制劑的不斷開發和應用，為慢性腎臟病的治療提供了更多的選擇。我們期待更多低毒有效的新型免疫抑制劑的出現，也希望通過越來越多的研究能夠提高藥物的使用效率，從而給廣大腎臟病患者帶來更多的益處。

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