住院2型糖尿病患者發生低血糖的危險因素分析

王 波，湯智慧，熊 娜,2，黃清杰,3，馬 亮，巴建明，竇京濤，母義明（.解放軍總醫院藥品保障中心臨床藥學室，北京 00853；2.解放軍26醫院藥械科，北京 0009；3.甘肅省中醫院藥學部，甘肅 蘭州 730050；.解放軍總醫院內分泌科，北京00853）

中華醫學會糖尿病學分會最新的流行病學資料顯示，中國成人2型糖尿病的發生率已高達9.7%，全國患病人數達到9240萬，中國可能已成為世界上患病人數最多的國家[1]，給我國公共衛生事業帶來了沉重的負擔。糖尿病長期血糖控制不佳引起的微血管及大血管病變會導致多個靶器官受損甚至死亡。UKPDS、DCCT、ACCORD及ADVANCE等大型前瞻性臨床研究顯示，強化降糖治療可以給糖尿病患者帶來諸多獲益，減緩慢性并發癥的出現，提高糖尿病患者生存質量[2]。然而，DCCT與UKPDS研究也顯示了強化血糖控制顯著增加低血糖的發生率，而低血糖是我國及全世界糖尿病患者血糖安全達標的主要障礙[3-4]。低血糖最主要的危害是中樞系統及心血管的損害，易造成心腦等重要器官的永久性損害，甚至危及生命。如何有效地預防低血糖是糖尿病治療過程中的一個重要環節。糖尿病是一種自我管理的疾病，但長期以來，我國糖尿病患者血糖達標率較低，2008年一項涵蓋14省市60家醫院調查示結果顯示，我國糖尿病患者HbA1c平均值高達7.6%，達標率僅約23% （HbA1c＜ 6.5%）[5]。本研究旨在探討住院2型糖尿病患者發生低血糖的危險因素，為臨床糖尿病治療過程中血糖安全達標、有效規避低血糖提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年4月- 2011年12月于我院內分泌科住院的640例2型糖尿病患者，男381例，女259例，其中發生過明確低血糖的患者132例（低血糖組），未發生低血糖的患者508例（無低血糖組）。低血糖診斷標準：按照《2010年版中國2型糖尿病防治指南》的標準，接受藥物治療的糖尿病患者血糖水平≤3.9 mmol·L-1為低血糖。 排除診斷為1型糖尿病和其他類型糖尿病。

1.2 研究方法

對住院的糖尿病患者均采取一日7次的血糖監測（監測點包括：空腹、早餐后、午餐前、午餐后、晚餐前、晚餐后、睡前），詳細記錄血糖值，個別血糖波動較大，或更換方案時，還會增加監測0：00以及03：00的血糖值。

內分泌科臨床藥師按照《內分泌病區不良反應集中監測表》的工作模式，通過每日藥學查房，詳細記錄患者年齡、性別、體重指數、糖尿病病程、糖化血紅蛋白、血肌酐、低血糖出現時的血糖值、時間、癥狀以及采取的措施。

本研究所分析的低血糖發生的相關因素包括：定性變量，如：性別、是否合并冠心病、是否同時服用β受體阻滯劑、并發癥種類；定量變量，如：年齡、糖尿病病程、體重指數（BMI）、血肌酐（Ser）、內生肌酐清除率（Ccr）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、住院時間，其中內生肌酐清除率采用血肌酐計算法，即Ccr（mL·min-1） = （140-年齡）×體重/72×血肌酐濃度（mg·dl-1）。對于女性患者，上述結果×0.85。

1.3 統計學方法

單因素分析中定性變量采用χ2檢驗或者是Fisher精確概率進行分析，而定量變量采用Wilcoxon秩和檢驗。低血糖與危險因素的相關性即多因素分析采用logistic回歸分析，由于自變量較多，所以首先對自變量進行篩選，采用了三種篩選自變量的方法，分別是前進法、后退法、逐步法，三種篩選方法的結果基本一致，綜合考慮后，最終的模型中保留了6個變量即年齡、糖尿病病程、BMI、Ccr、HbA1c、住院時間，然后以這6個變量為自變量建立回歸模型。分析指標包括OR值、95%可信區間（95%CI）以及顯著性檢驗結果（P）。所有的數據均采用SAS 9.1.3統計軟件處理。

2 結果

2.1 單因素分析

同時服用β受體阻滯劑的糖尿病患者低血糖發生率明顯低于未同時服用β受體阻滯劑（P＜ 0.05）；未合并糖尿病慢性并發癥的患者低血糖發生率明顯低于合并糖尿病慢性并發癥的患者（P＜ 0.05）。統計結果見表1（0：無糖尿病慢性并發癥；1：糖尿病周圍神經病變；2：糖尿病視網膜病變；3：糖尿病植物神經病變；4：糖尿病腎病；5：糖尿病大血管病變）。

低血糖組的BMI、住院時間以及糖尿病病程均與無低血糖組比較，差異具有統計學意義（P＜ 0.05）。統計結果見表2。

2.2 2型糖尿病患者發生低血糖的多因素logistic回歸分析

統計結果顯示，年齡、內生肌酐清除率、BMI、糖尿病病程以及住院天數均是低血糖發生的獨立危險因素（P＜ 0.05）。具體見表3（0：無糖尿病慢性并發癥；1：糖尿病周圍神經病變；2：糖尿病視網膜病變；3：糖尿病植物神經病變；4：糖尿病腎病；5：糖尿病大血管病變）。

3 討論

低血糖的發生不僅導致中樞系統和心腦血管的損害，還會導致外傷、骨折、情緒低落、抑郁癥等。另有報道[6]，嚴重低血糖會增加老年2型糖尿病患者發生癡呆的風險。低血糖的發生以及患者對于低血糖的恐懼心理已經成為阻礙糖尿病血糖安全達標的一個重要因素[7]。如何平衡血糖安全達標與低血糖發生之間關系，成為糖尿病臨床治療過程中的主要矛盾。低血糖發生的影響因素很多，比較常見的如過度鍛煉、飲酒、高齡、腎功能不全、感染、能量攝入不足以及精神相關疾病（癡呆、抑郁、精神病）等[8]。本研究通過分析住院2型糖尿病患者住院期間的生化檢驗檢查指標、是否合并冠心病及糖尿病慢性并發癥、是否合用β受體阻滯劑來統計分析2型糖尿病患者在院期間發生低血糖的危險因素。

表1 兩組患者一般資料的對比.例(%)Tab 1 Comparison of the general data between the two groups.case(%)

表2 兩組患者一般資料及實驗室指標的對比.±s(M)Tab 2 Comparison of the general data and the laboratory indexes between the two groups.±s(M)

表2 兩組患者一般資料及實驗室指標的對比.±s(M)Tab 2 Comparison of the general data and the laboratory indexes between the two groups.±s(M)

組別 年齡/歲 BMI/ kg·m-2 血肌酐/μmol·L-1 內生肌酐清除率/mL·min-1 住院天數 DM病程/年 糖化血紅蛋白/ %無低血糖組 55.78±13.69(55) 26.70±3.97(26.23) 66.90±39.99(63.4) 105.90±49.06(106) 8.89±3.98(8) 8.11±7.11(6.5) 8.26±2.52(8.2)低血糖組 53.11±12.54(54.5) 24.85±3.47(24.52) 65.38±36.61(60.8) 95.26±46.67(101.5)10.57±4.31(10)10.01±7.43(10)8.72±2.69(8.5)統計量 -1.37 -5.03 -1.02 -1.95 4.71 2.73 1.72 P值 0.171 7 ＜ 0.000 1 0.309 5 0.051 1 ＜ 0.000 1 0.006 3 0.085 1

表3 低血糖發生相關危險因素的logistic回歸分析Tab 3 Logistic regressive analysis of the related risk factors in hypoglycemia

本研究通過logistic回歸分析確定住院患者2型糖尿病患者發生低血糖的危險因素，結果顯示：較長的糖尿病病程、腎功能不全、BMI過低均會增加低血糖發生風險，而由于住院期間的強化治療，住院時間過長會增加低血糖的暴露。高齡則是低血糖發生的保護因素。雖然回歸分析中，是否合用β受體阻滯劑對于低血糖的發生無顯著性差異，但是已有報道，非選擇性的β受體阻滯劑會引起糖尿病和非糖尿病患者嚴重低血糖的發生，β受體阻滯劑會使患者對于低血糖感知能力的下降以及升糖激素對于低血糖的反應延遲[9]。

隨著2型糖尿病病程的延長，低血糖的發生風險會增加。分析原因可能是：（1）2型糖尿病是一種漸進性疾病，患者的β細胞功能隨時間逐步下降，在確診糖尿病時，患者50%的β細胞可能已經喪失功能，隨著病程的延長，β細胞功能每年遞減4%。（2）長期使用胰島素治療的2型糖尿病患者體內的胰高糖素對于血糖下降的升糖反應會下降，因此病程長的2型糖尿病患者會出現和1型糖尿病相同的自主神經衰退進而再次引發低血糖[10]。（3）隨著病程的延長，2型糖尿病對于血糖控制情況的忽視，易出現依從性下降，例如：漏服藥物、私自加大用藥量或未經醫生咨詢改用其他降糖藥物等情況，都會增加引起低血糖的風險。

本研究還提示低血糖組的BMI越小，低血糖發生風險越高。分析原因可能是由于消瘦的糖尿病患者，是以胰島素絕對不足為主要病因，胰島細胞功能較差，血糖波動大，易發生低血糖。而肥胖或超重糖尿病患者往往伴隨胰島素抵抗，胰島細胞功能尚可，對于低血糖的發生是一個保護因素。

另外，本研究顯示住院時間越長，低血糖發生的風險越高。這可能是由于，一方面，住院過程中，醫生往往會采取積極的降糖治療，可能會增加出現低血糖的風險；另一方面，入院早期采取的積極降糖治療，在解除高糖毒性之后，可能會發生低血糖，若住院時間短，往往低血糖還未暴露，患者已經出院，而住院時間長的患者可觀察到低血糖且被密切監測、詳細記錄[11]。

口服降糖藥物以及胰島素主要是由腎臟排泄，腎功能不全的患者常常會引起降糖藥物在體內的蓄積，進而增加了發生低血糖的風險。相關研究也顯示合并腎功能不全的老年患者中54%發生過低血糖[12]。本研究結果也顯示了內生肌酐清除率越高（即腎臟功能越好），低血糖發生的風險越小。

以往研究顯示老年人各項生化功能衰退、攝食減少、應激能力下降、肝腎功能下降，低血糖發生率明顯升高[13]。而本研究顯示年齡越大，低血糖的發生率越低，考慮可能與近年來糖尿病降糖治療更加個體化有關，尤其對于易發生低血糖的老年糖尿病患者，降糖目標制訂綜合考慮預期壽命、身體的一般情況等因素。血糖控制目標放寬，低血糖的發生率也會有所降低。

總之，規避低血糖，達到安全降糖，延緩和減少并發癥的發生，是每一個糖尿病患者的期望。本研究經過臨床藥師藥學查房，獲取2型糖尿病患者出現低血糖的詳細資料，并通過統計分析，確定了引起低血糖發生的相關危險因素，為臨床工作中減少和預防低血糖的發生提供參考。

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