1861例抗糖尿病藥物所致不良反應文獻分析

郭美華，馬滿玲，董慧賢，馬妍妍，劉世萍，哈 力（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院藥學部，黑龍江 哈爾濱 150001）

隨著社會的發展、生活水平的提高及人口老齡化，糖尿病發病率明顯升高，目前，糖尿病還是一種不可根治的慢性疾病，藥物治療是其治療的重要組成部分。由于糖尿病需要長期甚至終身用藥，有時不可避免地會出現一定程度的藥品不良反應（adverse drug reaction, ADR）。為探討抗糖尿病藥物不良反應的一般規律及有關特點，并分析相關因素，為臨床用藥提供參考，我們收集了國內公開發行期刊中抗糖尿病藥物的ADR病例，對其加以分析研究，以期為臨床更安全、有效地使用抗糖尿病藥物提供有價值的信息，促進合理用藥。

1 資料與方法

1.1 文獻收集

利用CNKI中國知網數據庫，以“胰島素”、“格列本脲”、“格列齊特”、“二甲雙胍”、“格列吡嗪”、“消渴丸” 等抗糖尿病藥物的通用名、別名及商品名為主題詞，并以國家科技圖書文獻中心的相關信息為輔助，對國內各種醫藥期刊的相關文獻逐條檢索，并以手工檢索為補充，收集了1979-2011年公開發表的有關抗糖尿病藥物相關不良反應的文獻（包括病例報道及分析），共5036例。

1.2 入選及排除標準[1]

入選資料除有明確的相關用藥史外，其臨床表現和/或實驗室檢查異常與所用藥物有關的因果關系、關聯性評價、強度分級按衛生部藥品不良反應監測中心指定的原則和標準進行評價。按照肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關、待評價及無法評價6級評定，將文獻中評價為前3級的資料確定為藥品不良反應。參照國家食品藥品監督管理局制定關于不良反應/事件的關聯性評價原則，至少應符合以下3個條件可列入統計范圍：①用藥與反應的出現有合理的時間關系；②反應符合不良反應的類型；③停藥或減量后，反應消失或減輕；④再次使用后再次出現同樣反應；⑤反應不能用并用藥的作用、患者病情進展、其他治療的影響來解釋。

文獻排除標準：①可能與目標藥物無關及與目標藥物無關2級的文獻；②待評價及無法評價的文獻；③資料完整性及詳實性較差。按上述標準剔除相關文獻后，將1861例抗糖尿病藥物所致不良反應的病例列入統計范圍。

1.3 統計方法

將入選的病例按性別、年齡、用藥情況、臨床表現、用藥原因等應用Excel進行分類統計與分析。

2 結果

2.1 患者性別與年齡

1861例病例中，男性978例（52.6%），女性883例（47.4%），男女比例基本相當。年齡2～95歲?！?0歲者86例（4.6%），41～59歲者307例（16.5%），≥60歲者1265例（68.0%），年齡不詳203例。

2.2 用藥情況

本資料中，合并用藥的病例為934例（50.2%），存在不合理用藥行為的病例909例（48.8%）。不合理用藥行為包括：未按各藥品說明書中的提示，并謹遵醫囑，以正確的用法用量使用藥物；在治療期間自行加用其他抗糖尿病藥、自行加量或減量、超劑量用藥、自行增加給藥次數、間斷或不規律服藥、自行換用或加用藥物、按需服藥、自行停藥或換藥、無指征用藥、用藥后未依時進餐、機體消耗或應激狀態（如進食減少、感染、手術、運動、懷孕及腹瀉、嘔吐、營養欠佳、患有腫瘤或其他消耗性疾病等）時未及時調整劑量、用藥期間大量飲酒、出現反應后未引起重視或采取措施（如停藥或換藥）仍照常用藥、出現反應后經采取措施（如停藥或換藥）后好轉，又繼續用藥，致使再次發生不良后果，有此類藥物過敏史，但仍服用等情況。

2.3 不良反應類型分布及臨床表現

見表1。其中，部分病例并發兩種或兩種以上不良反應，將其歸類時，以首發或嚴重程度為準。

2.4 不良反應在各種抗糖尿病藥物中的分布

見表2。其中，消渴丸是采用中西藥結合的方法研制而成治療糖尿病的藥物。方中除了天花粉、生地黃、葛根、黃芪、山藥、五味子等中藥外，每粒含0.25 mg格列本脲。

2.5 各種抗糖尿病藥物不良反應的預后分布

見表3。

2.6 各種抗糖尿病藥物用藥原因統計

本資料中均有用藥原因記載，因糖尿病而用藥的病例1709例（91.8%），其中，確定41例因Ⅰ型糖尿病而用藥，病程為0～32年。非糖尿病用藥51例（2.7%），包括冠心病、心律失常、缺血性心肌病、心肌梗死、腦梗死、腦供血不足、腫瘤放化療后、慢性乙肝、病毒性心肌炎等需要極化液或能量合劑治療的疾病及神經衰弱的治療，還包括繼發性高血糖的治療。無糖尿病用藥101例（5.4%），包括糖耐量異常，誤診為糖尿病，未被確診為糖尿病，因口渴、咽干、多尿等自認為有糖尿病， 無糖尿病誤服藥物，減肥等情況而用藥的病例。

表1 不良反應類型分布及臨床表現Tab 1 The types and clinical manifestations of ADRs

表2 不良反應在各抗糖尿病藥物中的分布Tab 2 The distribution of ADRs in varied antidiabetics

3 討論

3.1 合并用藥所致ADR病例

另有多例因合并用藥而引致的不良反應，如10例二甲雙胍和格列齊特合用引起低血糖偏癱[3]，因不能判斷為哪種藥物單獨引起，所以未列入統計范圍，但此10例病例均為較嚴重病例，且產生了嚴重后果，2例留有智能及肢體活動障礙，1例死亡。另有1例76歲男性患者，長期用格列齊特、二甲雙胍、硝苯地平。因血壓欠佳，加服卡托普利后出現低血糖癥狀?？ㄍ衅绽谂c口服降糖藥聯用時，可能有累加或協同的相互作用，可能會增強胰島素敏感性并引起低血糖癥[4]。這些病例雖未列入本次研究的統計范圍，但應引起關注，警惕合并用藥時藥物之間的相互作用。

表3 抗糖尿病藥物不良反應的預后分布Tab 3 The prognosis distribution of ADRs

3.2 不良反應類型分布及臨床表現

本資料中的病例臨床表現復雜多樣，可累及全身各個系統，主要為低血糖反應，其次為乳酸酸中毒及變態反應等。

臨床以交感神經興奮及高級神經功能失常為低血糖主要癥狀。臨床表現可因不同病因、血糖下降程度和速度、個體反應性和耐受性不同而表現多樣化。低血糖癥如能及時治療，中樞神經系統損害可逆轉，但持續時間過長，則可造成不可逆性損害，甚至死亡[5]。同時因為交感神經興奮及高級神經功能失常，也可引起其他器官的連帶損傷，可發生諸如心動過速、高血壓危象、頻發室早、呼吸窘迫等，加之患者可能同時患有其他疾病，同樣可致嚴重后果，甚至死亡。

本資料中絕大部分（89.9%）的低血糖反應由磺酰脲類降糖藥物引起，其次是胰島素。在臨床工作中，應注意以下幾點：①應用降糖藥物時宜從小劑量開始，逐漸調整用量；②當機體消耗或應激狀態時要注意減少降糖藥的劑量；③病程長、年齡大者要注意監測肝腎功能，當發現肝腎功能不良時要及時調整用藥，老年慎用磺酰脲類藥物；④避免2種磺酰脲類藥物同時應用；⑤加強糖尿病知識的宣傳教育，強調監測血糖、尿糖的重要性，介紹用藥基本知識，認識低血糖癥狀。

本資料中，變態反應占有較大比例，但大部分病例（93.1%）由胰島素引起，臨床表現復雜多樣，主要為局部過敏反應，臨床癥狀較輕，發生較快，消褪也較快，但全身過敏也應引起足夠的重視，尤其是部分病例引起了嚴重的全身反應，甚至休克。另外，脂肪萎縮或壞死也是抗糖尿病藥物中胰島素所特有的反應，應注意防治。

本資料中，乳酸酸中毒占有較大比例，且均由雙胍類藥物（84.9%為苯乙雙胍）引起，本癥一般起病急，情況危險，臨床表現的復雜多變及不典型性，因此易漏診、誤診。并且，部分病例除具有乳酸酸中毒的臨床特點外，同時還合并有其他不良反應癥狀，給診斷和治療帶來困難，而且，其死亡率高，尤其是苯乙雙胍（本資料達36.8%）。

3.3 抗糖尿病藥物不良反應的預后分布

本資料中，致殘或致死病例占較高比例的是苯乙雙胍（35.3%），其次為格列本脲、消渴丸、二甲雙胍等。文獻中的致殘或致死病例較多，雖然不能排除文獻報道偏重于嚴重病例的因素，但也不能否認這些藥物所引起的不良反應危害的嚴重性。對于像苯乙雙胍這種引起致殘或致死病例較多的降糖藥，不少發達國家已于70年代停止使用，而我國目前亦主張以二甲雙胍替代苯乙雙胍。但苯乙雙胍由于價格低廉，在我國廣大農村及貧困地區的基層醫院和診所里還在廣泛使用。臨床工作者尤其是基層醫療單位醫生應加強苯乙雙胍致乳酸性酸中毒的認識；規范糖尿病用藥，杜絕用藥的盲目性和隨意性，嚴格遵循藥品說明書用藥；60歲以上糖尿病患者應禁用苯乙雙胍，條件允許時甚至可淘汰苯乙雙胍。

[1] 郭美華，滕立偉，馬滿玲.克林霉素所致泌尿系統毒性反應文獻分析[J].藥物流行病學雜志， 2010， 19（9）：528-531.

[2] 姚靜.苯乙雙胍致乳酸酸中毒的案例分析[J].海峽藥學， 2011，23（5）：256.

[3] 劉芳，劉滿.二甲雙胍和格列齊特致低血糖偏癱10例分析[J].河北醫藥，2008，30（3）：397.

[4] 張麗娜，王詩華，王曉蕙.卡托普利與降糖藥聯用致低血糖1例[J].醫藥導報，2004，23（6）：429.

[5] 陳步巍.老年低血糖昏迷誤診為腦梗死臨床分析[J].山西醫藥雜志，2010，39（1）：13.