口服替莫唑胺同步放射治療腦轉移瘤的療效評價

晏 黨，歐陽艷君，陳小英，高素杰，陳英杰

(1.遼河油田第二職工醫院腫瘤科，遼寧盤錦124010;2.遼河油田中心醫院腫瘤科，遼寧盤錦124010)

腦轉移瘤是常見的顱內腫瘤，隨著臨床檢查手段和腫瘤發病率的提高，腦轉移瘤發生率也有增高趨勢，患者發生腦轉移說明疾病病程已進入晚期，其中一部分病情發展迅速，常因腦疝死亡。目前對于腦轉移瘤的治療多以綜合治療為主。替莫唑胺是具有抗腫瘤活性的烷化劑，口服吸收快，能透過血腦屏障，對腦轉移瘤有一定療效。現將47例腦轉移瘤患者口服替莫唑胺同步放療的治療結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月1日至2011年6月1日我科收治的腦轉移瘤患者95例，男56例，女39例，年齡31～78歲，平均年齡53歲，其中肺癌43例，乳癌26例，腸癌20例，胃癌6例。原發腫瘤均經病理檢查明確診斷，磁共振或CT檢查確診有腦轉移瘤病灶。95例患者隨機分為兩組:治療組47例，男27例，女20例，年齡31～76歲，平均年齡52歲，其中肺癌21例，乳癌14例，腸癌9例，胃癌3例;對照組48例，男29例，女 19例，年齡 33～78歲，平均年齡54歲，其中肺癌22例，乳癌12例，腸癌11例，胃癌3例。兩組患者在年齡、性別、病灶等方面比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 治療方法 治療組:放療第1天口服替莫唑胺75 mg/(m2·d)，連續服用42 d至放射治療結束，隨后接受6個周期的輔助治療:第1個周期150 mg/(m2·d)，連服5 d，每4周為1個周期，第2至第6周期可增至200 mg/(m2·d);對照組:單純放療。放射性治療兩組的治療方法相同，使用6 mV X線行全腦對穿照射，每次200 cGy，周1至周5，DT4周總量4000 cGy，對單發轉移瘤局部加量立體定向放射治療，每次200 cGy，局部病灶總量DT 6000 cGy。治療過程記錄發生的不良反應情況及發生時間，放療4周復查頭部磁共振或CT，治療全部結束后，復查頭磁共振和CT。

1.3 療效評價 療效及不良反應按1978年WHO實體瘤標準［1］分為完全緩解(CR):腫瘤完全消失至少4周以上，無新病灶出現;部分緩解(PR):腫瘤消退超過50%，至少維持4周以上，且無新病灶出現;無變化(NC):腫瘤消退不足50%，或增大不足25%。不良反應分為0～Ⅳ期。

1.4 統計學方法 應用SPSS 10.0軟件進行統計分析，計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的療效比較 治療組總緩解率為100%，對照組總緩解率為89.5%，差異有統計學意義(P＜0.05);對照組復發中位時間和中位生存時間均長于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)(表1)。

2.2 不良反應 主要為骨髓抑制及惡心、嘔吐，兩組均未出現Ⅲ～Ⅳ度的骨髓抑制，出現了Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，治療組白細胞降低8例，惡心、嘔吐11例;對照組白細胞降低5例，惡心、嘔吐10例。兩組不良反應情況比較差異無統計學意義(χ2=0.27，P ＞0.05)。

表1 兩組患者的療效比較

3 討論

腦轉移瘤是腫瘤并發癥之一，成人的惡性腫瘤患者20%～40%發生腦轉移，是顱內原發腫瘤的10倍［2］。隨著影像學技術的發展及更有效的全身系統性治療，腦轉移的發生率在繼續上升。傳統治療方法是手術及放療。因為血腦屏障存在，限制許多化療藥物進入中樞神經系統，中樞神經系統的藥物濃度相對低，達不到治療效果。

替莫唑胺是一種脂溶性、小分子的烷化劑，是新一代抗腫瘤活性藥物，它通過甲基化來干擾腫瘤細胞的DNA復制，從而抑制腫瘤細胞，臨床應用的替莫唑胺由美國生產的商品名為“泰道”和國產商品名為“蒂清”兩種。因其可透過血腦屏障、特異性高、針對性強，最初臨床上主要用于治療惡性腦膠質瘤和間變星形細胞瘤［3］。動物實驗中發現［4］，靜脈用藥 2 h 30 min后在腦脊液中達峰值，濃度為(26±4)mmol/L，腦脊液血漿的濃度比為(0.33±0.06)mmol/L，表明替莫唑胺對血腦屏障有很好的透過性，口服生物利用度高，進入中樞后自發轉移為活性代謝物，使它成為治療腦轉移瘤的理想藥物。替莫唑胺口服方便，在中樞系統、腦脊液滲透性好，血藥濃度高。骨髓抑制及惡心、嘔吐等輕度不良反應，發生率低，對癥治療可緩解，患者均能耐受。放療是臨床上治療腦轉移瘤的有效手段，全腦放療成為標準的治療方案，中位生存時間由1個月延長3～6個月［5］，由于正常的腦組織受放療劑量的限制，全腦放療難以將腫瘤徹底殺滅。研究表明，全腦放療可降低復發率，不能延長患者的生存期［6］。同步放化療是臨床近年來所接受治療腫瘤的新方法，有利于提高局部腫瘤的控制率和延長患者的生存時間及復發中位時間［7］。同時放療可破壞血腦屏障，有利于化療藥物透過血腦屏障，當替莫唑胺與放療同時應用時，有增敏作用［8］。該項研究中兩組治療初期分別有9例和11例患者出現頭痛，考慮由放療引起的腦水腫所致，予降顱壓治療緩解。該項研究選用替莫唑胺化療同步放療治療腦轉移瘤，采用連續5 d口服給藥的方式，發揮替莫唑胺直接殺傷腫瘤細胞或者放射增敏的作用，放化療聯合治療組與單純放療組比較，完全緩解率分別為82.98% 和45.8%，部分緩解率分別為 17.02% 和43.7%，總緩解率分別為100%和89.5%，復發中位時間分別為13.2個月和9.2個月，中位生存時間分別為14.7個月和10.8個月，生存時間延長，與謝家印等［9］研究結果相似。

綜上所述，口服替莫唑胺同步放療是一種治療腦轉移瘤的安全、有效的治療方法，可提高患者的生存時間及腦轉移瘤局部控制率，患者耐受性好，不良反應輕，值得臨床進一步研究。

［1］孫燕，石遠凱.臨床腫瘤內科手冊［M］.5版.北京人民衛生出版社，2010:147-148.

［2］崔向麗，武迎磊，孫爽，等.替莫唑胺治療腦轉移瘤的研究進展［J］.藥物與臨床，2010，7(16):49-50.

［3］孫爽，李鴻彬.替莫唑胺治療腦轉移瘤進展［J］.人民軍醫，2011，54(3):237-238.

［4］Patel M，McCully C，Godwin K，et al.Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of intravenous temozolomide in non-human primates［J］.J Neurooncol，2003，61(3):203-207.

［5］彭濟勇，曾建倫，朱澤文，等.口服替莫唑胺同步放療治療非小細胞肺癌腦轉移療效評價［J］.實用臨床醫學，2008，9(11):38-39.

［6］崔向麗，武迎磊，孫爽，等.替莫唑胺治療腦轉移瘤的研究進展［J］.藥物與臨床，2010，7(16):50-51.

［7］Andrews DW，Scott CB，Sperduto PW，et al.Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases:phaseⅢresults of the RTOG 9508 randomised trial［J］.Lancet，2004，363(9422):1665-1672.

［8］Antonadou d，ParaskevaidisM，Sarris G，et al.PhaseⅡrandomized trial of temozolomide and concurrent radiotherapy in patients with brain metastases［J］.Clin Oncol，2002，20:3644-3650.

［9］謝家印，向德兵，王閣，等.替莫唑胺聯合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉臨床研究［J］.重慶醫學，2007，36(19):1941-1942.