苯妥英鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)中的中毒影響因素分析

董超，王來(lái)成，呂冬梅(徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，江蘇徐州221006)

苯妥英鈉是治療癲癇全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作的首選藥物，也用于治療癲癇精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、局限性發(fā)作等[1]。由于苯妥英鈉是零級(jí)藥動(dòng)學(xué)的典型代表藥物[1，2]，血藥濃度與中毒濃度十分接近，個(gè)體差異明顯，口服吸收慢且不規(guī)則，甚至常規(guī)劑量用藥也時(shí)有中毒現(xiàn)象發(fā)生，患者又必須長(zhǎng)期服藥，以預(yù)防和控制癲癇發(fā)作，因此須監(jiān)測(cè)血藥濃度，以制定有效的個(gè)體化給藥方案，從而保證治療的安全與有效?，F(xiàn)將近年來(lái)我院開(kāi)展苯妥英鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)的中毒案例進(jìn)行總結(jié)，對(duì)引起苯妥英鈉中毒的相關(guān)因素進(jìn)行分析，以供臨床合理用藥參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2008年1月－2011年12月236例次門(mén)診及住院患者的苯妥英鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。其中，男性147例次、女性89例次，中毒發(fā)生率為30.51%(72/236)。癲癇患者年齡分布在2～79歲，其中男性平均(33.6±18.1)歲，女性平均(35.7±17.5)歲；病程1～16年不等。

1.2 儀器與試劑

采用熒光偏振免疫法(FPIA)，所用儀器和試劑為快速血藥濃度監(jiān)測(cè)儀(TDxFLx)和苯妥英鈉質(zhì)控品試劑盒、定標(biāo)液試劑盒、檢測(cè)試劑盒(均為美國(guó)雅培公司生產(chǎn))。以苯妥英鈉定標(biāo)液試劑盒建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，線性范圍為0～4μg·mL－1，最低檢測(cè)限為0.5μg·mL－1。監(jiān)測(cè)的血藥濃度質(zhì)控誤差水平＜±10%。

1.3 血樣采集與測(cè)定方法

口服苯妥英鈉消除半衰期(t1/2)平均為22h，但變異很大(7～42 h)，長(zhǎng)期服用后t1/2可達(dá)15～95 h，甚至更長(zhǎng)。體內(nèi)藥物濃度一般7～10 d達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，于清晨服藥前抽取外周靜脈血1～2 mL測(cè)定血藥谷濃度，針對(duì)臨床懷疑藥物中毒時(shí)隨時(shí)采血測(cè)定濃度。將所采血樣經(jīng)高速離心分離取血清150 μL置于樣品杯中上機(jī)，配合苯妥英鈉試劑盒，按TDxFLx設(shè)定的程序操作，測(cè)定苯妥英鈉血藥濃度。

2 苯妥英鈉中毒診斷依據(jù)

苯妥英鈉臨床預(yù)防和治療癲癇的有效血藥濃度范圍一般為10～20μg·mL－1，通常血藥濃度低于10μg·mL－1則不能有效控制癥狀，高于20μg·mL－1則易發(fā)生中毒。臨床中發(fā)現(xiàn)少部分患者超過(guò)20μg·mL－1未見(jiàn)毒性反應(yīng)，且能有效地控制癥狀，考慮可能是因個(gè)體差異等原因所致。

苯妥英鈉中毒癥狀首先表現(xiàn)為頭暈、惡心、食欲不佳、乏力等。在神經(jīng)系統(tǒng)主要表現(xiàn)為小腦及迷路系統(tǒng)反應(yīng)，如眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、眩暈、復(fù)視，嚴(yán)重時(shí)可致精神錯(cuò)亂甚至昏迷。急性中毒患者多見(jiàn)于短期內(nèi)超劑量服用的情況，嚴(yán)重者可出現(xiàn)煩躁不安、呼吸急促、精神錯(cuò)亂、體溫升高、角弓反張、大小便失禁、昏迷、血壓下降等，最終患者可死于呼吸循環(huán)衰竭[3]。通常情況下苯妥英鈉血藥濃度與中毒癥狀的關(guān)系見(jiàn)表1。

表1 通常情況下苯妥英鈉血藥濃度與中毒癥狀的關(guān)系Tab 1Relationships of the poisoning symptoms with the blood concentration of phenytoin

3 苯妥英鈉中毒影響因素分析

3.1 藥物劑量

3.1.1 常規(guī)劑量有8例次常規(guī)劑量200～400mg·d－1長(zhǎng)期(＞2年)服用，臨床上亦出現(xiàn)了明顯的中毒癥狀與體征，經(jīng)測(cè)血藥濃度范圍在25～40μg·mL－1，因此苯妥英鈉中毒并非完全是由于劑量過(guò)大所致。

3.1.2 劑量過(guò)大此類中毒病例所占比例最大。當(dāng)給予苯妥英鈉常規(guī)劑量口服，用藥后患者癲癇癥狀仍時(shí)有發(fā)作的情況下，患者遂按醫(yī)囑或自行增加劑量，有的日劑量甚至高達(dá)600～900mg，從而出現(xiàn)中毒癥狀，經(jīng)測(cè)血藥濃度達(dá)40～70μg·mL－1不等。某男性患者，22歲，在400 mg·d－1劑量下對(duì)癥狀控制不理想，經(jīng)醫(yī)師同意每天增加200 mg，約2周后發(fā)作頻繁且走路不穩(wěn)，遂來(lái)院監(jiān)測(cè)血藥濃度，已達(dá)53.04μg·mL－1，建議其劑量調(diào)整為500mg·d－1，早、晚各服200mg，中午服100 mg，10 d后癥狀控制良好，毒性反應(yīng)癥狀也明顯減輕。苯妥英鈉中毒可表現(xiàn)為原癲癇發(fā)作次數(shù)增多，易與臨床治療量不足相混淆。多例患者因按醫(yī)囑劑量用藥療效不明顯直接加量100～300 mg·d－1不等，從而引起中毒。故調(diào)整劑量時(shí)，應(yīng)注意從低劑量逐步開(kāi)始，在血藥濃度監(jiān)測(cè)的提示下進(jìn)行調(diào)整。

3.2 用藥依從性

有4例次因各種原因造成漏服藥物或未按間隔時(shí)間規(guī)律服藥，隨后加大劑量補(bǔ)漏服藥量，或感到身體不適時(shí)自行加大藥量導(dǎo)致血藥濃度突然升高，從而引起中毒。因此，患者不能盲目增加劑量，以免產(chǎn)生毒副作用，必須遵從醫(yī)囑或在血藥濃度監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下用藥，養(yǎng)成良好的用藥依從性。

3.3 藥物制劑生物利用度

藥物制劑可因其制造工藝不同而影響其生物利用度，如片劑的崩解度、溶解度等均可影響藥物的療效。同一藥物制劑的生物利用度由于各藥廠的制造工藝不同而有所不同；甚至同一藥廠生產(chǎn)的批號(hào)不同的同一制劑，其生物利用度也可能存在較大的差異[2]。有2例次，服用相同劑量不同廠家的苯妥英鈉后出現(xiàn)中毒癥狀(服用前一種時(shí)并未出現(xiàn)中毒癥狀，后來(lái)改服另一種時(shí)才出現(xiàn)中毒癥狀)。提示由于苯妥英鈉的非線性動(dòng)力學(xué)代謝特征，使不同劑型和不同廠家制劑之間溶解、吸收速率的差異成為突出問(wèn)題，由此導(dǎo)致的生物利用度改變可能極大地影響穩(wěn)態(tài)血藥濃度，從而引起中毒。

3.4 外購(gòu)藥品

少數(shù)患者不堪疾病折磨，為求快速產(chǎn)生效果而出現(xiàn)“亂投醫(yī)、亂用藥”的情況，聽(tīng)從不規(guī)范的藥品廣告宣傳誤導(dǎo)，盲目自購(gòu)藥品，輕則影響治療，重則出現(xiàn)中毒反應(yīng)，造成嚴(yán)重不良后果。通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)，查出一些服用所謂的抗癲癇“純中藥”制劑的患者血清中分別含有苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥鈉等多種西藥成分，其中因苯妥英鈉濃度過(guò)高而導(dǎo)致中毒的有3例次。

3.5 其他因素

生理狀態(tài)改變(妊娠后期)、病理狀態(tài)(肝、腎功能不全)、營(yíng)養(yǎng)不良(低蛋白血癥)或藥物相互競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合而導(dǎo)致苯妥英鈉血漿蛋白結(jié)合率降低、游離型藥物比率相應(yīng)增多等因素，均可能導(dǎo)致藥物積蓄中毒。據(jù)報(bào)道[4]，氟康唑(100～800 mg·d－1)可使苯妥英鈉的藥-時(shí)曲線下面積(AUC)值增加72%～75%，從而導(dǎo)致苯妥英鈉血藥濃度大幅升高。

4 討論

苯妥英鈉口服易吸收，但慢且不規(guī)則，其代謝符合零級(jí)藥動(dòng)學(xué)模型，具非線性特征，所以當(dāng)應(yīng)用一定劑量藥物后使肝臟代謝能力呈飽和時(shí)，即使再增加很小劑量的藥物，也會(huì)造成血藥濃度不成比例地升高，從而出現(xiàn)毒性反應(yīng)[5]。其治療的有效血藥濃度一般為10～20μg·mL－1，＞20μg·mL－1時(shí)可發(fā)生眼球震顫，＞30μg·mL－1時(shí)可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)，＞40μg·mL－1時(shí)可致精神錯(cuò)亂等神智方面的改變，＞50μg·mL－1時(shí)可出現(xiàn)嚴(yán)重的昏睡甚至昏迷，故其應(yīng)在血藥濃度監(jiān)測(cè)下進(jìn)行劑量調(diào)整[6]。然而，血藥濃度監(jiān)測(cè)是判斷苯妥英鈉中毒的重要指標(biāo)，但卻不是診斷中毒的唯一指標(biāo)。有的患者盡管血藥濃度超過(guò)正常范圍，但無(wú)中毒癥狀，而有的在正常范圍就已出現(xiàn)毒性反應(yīng)。因此，應(yīng)用苯妥英鈉須在血藥濃度監(jiān)測(cè)下實(shí)施個(gè)體化給藥方案，必須將血藥濃度測(cè)定結(jié)果同臨床癥狀相結(jié)合及時(shí)調(diào)整方案，一旦出現(xiàn)中毒癥狀應(yīng)立即停藥或減少給藥劑量，給予輸液、利尿、堿化尿液，加速苯妥英鈉排泄。因此，臨床應(yīng)用苯妥英鈉時(shí)，在癲癇發(fā)作得到控制的情況下，應(yīng)當(dāng)盡量維持血藥濃度在有效范圍的低限，以避免或減少其不良反應(yīng)的發(fā)生。

[1]耿洪業(yè)，王少華.實(shí)用治療藥物學(xué)[M].第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:520.

[2]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].第17版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2011:10-214.

[3]楊曉敏，劉高生，任建生.實(shí)用急性中毒手冊(cè)[M].第1版.成都:四川科學(xué)技術(shù)出版杜，1990:396.

[4]陳昆，王睿.藥物代謝酶細(xì)胞色素P4502 C9研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2004，9(6):601.

[5]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知[M].2010年版.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2011:29.

[6]Appleton RE，Gill A.Adverse events associated with intravenous phenytoin in children:a prospective study[J].Seizure，2003，12(6):369.