非甾體抗炎藥對女性生育影響的循證評價

楊敏，牟金金，蔣學華(1.四川大學華西藥學院，成都610041；2.四川大學華西醫院藥劑科，成都610041)

非甾體抗炎藥(NSAIDs)通過抑制環氧化酶(COX)的活性，從而阻斷前列腺素(PG)的合成，具有解熱、鎮痛、抗炎作用，主要用于免疫性炎癥疾病的對癥治療。PG廣泛存在于人體組織和血液中，有多種生物學活性，是調節機體代謝、控制細胞增殖不可缺少的人體激素。它與生殖生理有密切關系，從排卵、著床、妊娠、分娩直至產后，PG都起著非常重要的作用[1-3]。NSAIDs阻斷PG致炎作用的同時，也可能會阻斷正常的生殖生理作用，從而妨礙妊娠的正常發生和進行。卵巢生理的研究資料顯示，PG在排卵過程中起重要作用[4-7]。已有多項動物實驗證實，服用NSAIDs后，可阻斷PG的作用，進而抑制排卵，還可見到類似于未破裂卵泡黃素化綜合征(LUFS)的效應[8-12]。在本研究中，筆者從NSAIDs對女性排卵的抑制作用著手，來探討此類藥物對女性生育的影響。

卵巢的周期性變化是月經周期形成的基礎，生理周期分為卵泡期、排卵期、黃體期。排卵有賴于女性體內各激素的密切配合，包括卵泡刺激素(FSH)、促黃體激素(LH)、雌激素(E)、孕酮(P)、PG。LH高峰誘發排卵開始，同時卵泡分泌PG，PG一方面促使卵泡壁肌樣細胞收縮，一方面引起釋放蛋白溶解酶溶解卵泡表面的細胞膜，卵細胞被排出，排卵完成[13-15]。如果排卵期PG達不到有效濃度，或PG的作用被抑制，那么很可能不能正常排卵而影響女性生育。

鑒于許多育齡婦女為緩解痛經或其他非特異性盆腔疼痛而頻繁服用NSAIDs[16-20]，研究NSAIDs對女性排卵的影響就有非常重要的意義，尤其是對于此類婦女中的不孕癥患者，在指導同房時間或施行宮腔內精子注射時，考慮排卵延遲的可能性則更為重要。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究對象20～40歲月經規律的育齡女性。

1.1.2 干預措施試驗措施:NSAIDs；對照措施:安慰劑或其他陽性藥物。

1.1.3 結局指標主要觀察指標為受孕情況；次要觀察指標為不良反應發生率。

1.1.4 文獻類型國內、外關于NSAIDs對女性生育影響的臨床研究。

1.2 文獻檢索

計算機檢索Pubmed、Cochrane圖書館、EMBase、SCI等數據庫，檢索詞有“NSAIDs”、“Non-steroidal antiinflammatory drug”、“ovulation”、“infertility”等；檢索中國期刊全文數據庫，中國生物醫學文獻數據庫，萬方數據庫和維普數據庫，檢索詞有“非甾體抗炎藥”、“排卵”、“不孕”等。檢索年限均為建庫時間至2011年10月。

1.3 文獻篩選和資料提取

由2位研究者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，以確定是否符合納入標準。由2位研究者交叉核對納入試驗的結果，當有分歧而難以確定時通過討論或由第3位研究者決定是否納入。

1.4 質量評價

根據采納證據來源的不同，循證證據通常分為4級[21]。grade A:證據來源于隨機對照試驗的系統評價或Meta分析、單個高質量的隨機對照試驗；grade B:證據來源于多個高質量的隊列研究的系統評價、多個高質量的病例對照研究的系統評價、單個高質量的隊列研究、單個高質量的病例對照研究或單個質量較差的隨機對照試驗；grade C:證據來源于大樣本的病例報道、質量差的單個隊列研究或病例對照研究；grade D:證據來源于專家意見。

2 結果

2.1 依托昔布(grade C)

依托昔布為第2代環氧化酶(COX-2)選擇性抑制劑，對COX-2有很強的抑制作用。1篇非盲隊列研究[22]就依托昔布對育齡女性排卵的影響進行了研究。研究發現，依托昔布90 mg·d－1在無風濕性疾病的育齡婦女中，全部出現黃素化不破裂卵泡(LUF)，即排卵抑制達100%。依托昔布90 mg·d－1用于患風濕性疾病的育齡婦女時，在疾病的非活動期，排卵抑制為94.2%；在疾病活動期時，排卵抑制為28.6%。結果表明，依托昔布可抑制排卵，對無風濕性疾病的女性抑制作用最強，其次為風濕性疾病的非活動期，最后是疾病的活動期。

2.2 雙氯芬酸(grade C)

3篇外文文獻[23-25]報道了9例雙氯芬酸抑制女性生育的事件。病例報道的所有女性均為風濕性疾病的患者，有長期服用雙氯芬酸以對抗疾病的用藥史。這些女性因受孕困難而求助于醫療機構，經醫師調整用藥方案，停用雙氯芬酸后，在2～6個生理周期內，上述女性患者均順利受孕。說明雙氯芬酸可能對女性的生育有可逆性的抑制作用。

2.3 吲哚美辛(grade B)

吲哚美辛不僅作用于PG，而且對機體鈣水平、激肽釋放酶以及花生四烯酸等有一定的影響，從而對女性排卵進行抑制。一項隨機雙盲交叉對照研究[26]納入了20名健康女性志愿者。研究人員預先在特定的時間給予受試者人絨毛促性腺素以迅速誘發卵泡成熟。受試者不接受任何藥物時，出現LUF的比例為10.7%；受試者給予阿扎丙宗1.8～2.4 g·d－1時，排卵抑制幾率為50%；而在排卵前期給予受試者吲哚美辛200 mg·d－1時，排卵抑制達100%；血清激素水平及月經周期長短在受試期間無改變。

2.4 羅非昔布(grade B)

羅非昔布為第1代高度選擇性COX-2抑制劑。一項小樣本隨機雙盲臨床對照試驗[27]納入了13名健康女性志愿者。隨機分配后，羅非昔布組6人，安慰劑組7人。通過陰道內窺鏡觀察到主導卵泡直徑達到14～15 mm時，給予羅非昔布或安慰劑25 mg·d－1，用藥9 d。結果顯示，羅非昔布組6人中有4人排卵延遲，安慰劑組全部正常排卵。2組的血清雌激素、PG、LH、FSH水平比較差異無統計學意義。

2.5 布洛芬(gradeA)

一項隨機雙盲交叉對照試驗[28]納入了12名健康女性志愿者，隨機分為A、B組。試驗分為3個階段，第1個月經周期為給藥期，陰道超聲示主導卵泡直徑達到16 mm時，A組給予布洛芬，B組給予安慰劑，劑量800 mg·d－1，tid，連續給藥10 d；第2個月經周期為洗脫期；第3周期為交叉給藥期，A組給予安慰劑，B組給予布洛芬，劑量和給藥時間同第1周期。結果顯示，布洛芬組有3例排卵延遲，安慰劑組有2例排卵延遲。一項非盲隊列研究[22]對多種NSAIDs的排卵抑制作用進行了比較，此研究中所有服用布洛芬400 mg·d－1、qid的受試對象均未出現排卵延遲現象，這說明布洛芬對女性的排卵影響輕微。

2.6 吡羅昔康(grade C)

2篇外文文獻[23，24]報道了2例吡羅昔康抑制女性生育的事件。2例女性均長期、持續地服用了吡羅昔康，從而導致受孕困難。1例患者停用吡羅昔康后，成功獲得了成熟的卵子，進行體外受精。1例患者依照醫師建議調整吡羅昔康給藥時間為月經周期第1～8天，1個月后排卵正常。

2.7 萘普生(grade C)

1篇病例報告[25]報道了1例風濕性疾病女性患者，因長期持續服用萘普生而受孕困難。經調整萘普生給藥時間為月經周期第1～8天后，正常排卵。1篇非盲隊列研究[29]對萘普生的排卵影響進行了研究，第1組整個月經周期服用萘普生250 mg·d－1，bid，第2組排卵前期開始服用萘普生1000 mg·d－1，結果2組均未出現排卵延遲現象。

2.8 美洛昔康(gradeA)

美洛昔康為選擇性COX-2抑制劑，與傳統NSAIDs相比，用于臨床安全、有效[30，31]。3項隨機雙盲對照交叉試驗[32-34]研究了美洛昔康對女性排卵的影響。納入研究的一般特征見表1；質量評價見表2。

表1 納入研究的一般特征Tab 1General characteristics of included studies

表2 納入研究的質量評價Tab 2 Quality of include studies

Bata MS[32]的研究中，美洛昔康使受試對象的平均排卵延遲了大約5 d(＞120 h):試驗組(21.09±4.5)d，對照組(15.2±3.46)d。另外2項研究未報道具體的平均排卵時間，但均對排卵延遲≥5 d的發生率做了統計。Massai MR[33]的研究試驗組為87.8%(36/41)，對照組為65.9%(27/41)；Jesam C[34]的研究試驗組為90.9%(20/22)，對照組為50.0%(11/22)。由于性交后精子存活不超過5 d，若用藥后5 d內未排卵則可認為避孕有效。以上研究發現，服用美洛昔康后排卵延遲≥5 d的發生率，2組比較差異有統計學意義，說明美洛昔康具有潛在的緊急避孕作用。

3篇研究中，美洛昔康均未引起激素分泌水平及月經周期的變化。停用美洛昔康后，在下一月經周期，受試對象正常排卵。說明美洛昔康在排卵前期給藥，可引起排卵延遲，且這種排卵抑制作用是可逆的。

3 結語

綜上所述，NSAIDs對女性的排卵具有抑制作用，可引起排卵延遲或LUF，從而影響女性的生育。但這種抑制作用是可逆的，停藥后在2～6個生理周期內可恢復。所以，有生育計劃的女性，要盡量避免服用這類藥物；如果由于治療疾病需要，必須服用此類藥物的，可調整給藥時間，間斷給藥，只在月經周期第1～8天服藥，盡量避開排卵期而降低對排卵的抑制作用，減小對女性生育的影響。

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