異甘草酸鎂預防急性白血病患者化療藥物性肝損害的療效觀察

徐茂忠,徐 昕,趙 鈺,秦如娟,楊建剛

(江蘇省江陰市人民醫院血液科,江蘇江陰,214400)

化療是急性白血病的主要治療手段,但絕大多數化療藥物可導致肝損害,使部分患者不能按期、按量完成化療方案而影響臨床療效。因此,有效預防和治療化療藥物性肝損害在急性白血病的治療中有著非常重要的意義[1]。本科觀察了66例急性白血病患者接受301例次化療時,用異甘草酸鎂預防和治療化療藥物性肝損害,取得較滿意療效,現總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月～2011年12月本科急性白血病患者66例,患者均經骨髓細胞形態學、免疫組化染色及免疫分型確診,其中男38例,女28例,年齡14～78歲,中位年齡42歲,急性淋巴細胞白血病21例,急性髓細胞性白血病45例。采用對照研究,按入組先后將66例患者隨機分為2組:預防組34例,對照組 32例。2組患者臨床資料具有可比性?；颊邿o化療禁忌證,排除原發性肝損害或肝臟腫瘤細胞浸潤,化療前肝功能各項指標均正常。

1.2 方法

患者均需接受全身化療,主要化療藥物包括阿糖胞苷、柔紅霉素、吡柔比星、去甲氧柔紅霉素、長春新堿、高三尖杉酯堿、阿克拉霉素、環磷酰胺、米托蒽醌、甲氨蝶呤、門冬酰胺酶等。預防組在化療用藥當天加用異甘草酸鎂(商品名:天晴甘美,江蘇正大天晴藥業股份有限公司研制)0.15 g+10%葡萄糖注射液250 mL,靜滴,1次/d,連用2周后復查肝功能,指標異常者繼續使用異甘草酸鎂2周;對照組僅使用化療藥物,化療結束后2周復查肝功能,如異常則加用異甘草酸鎂(劑量、方法同上)治療2周后復查。

1.3 觀察指標

觀察化療前、化療后14 d及28 d血清總膽紅素(TBIL)、血清堿性磷酸酶(ALP)、血清谷丙轉氨酶(ALT)、血清谷草轉氨酶(AST)的變化,同時觀察患者血壓、電解質、腎功能等變化。

1.4 判定標準

肝損害程度按WHO制定的分級標準判定。①根據用藥后2周ALT檢測值評價預防效果,ALT<50 U/L或較治療前升高<25%為有效,ALT>50 U/L或較治療前升高>25%為無效。②治療肝損害療效評價標準,顯效:臨床癥狀體征消失,ALT<50 U/L,有效:臨床癥狀體征明顯改善,ALT較治療前下降>50%,無效:ALT較治療前下降<50%或病情惡化者。

2 結 果

2.1 2組化療后肝損害發生情況比較

全組66例患者,共接受301周期化療,其中預防組接受156周期化療,對照組接受145周期化療。治療結束時,發生肝損害的情況見表1,2組比較有統計學差異(P<0.01),未觀察到與異甘草酸鎂相關的藥物不良反應。

2.2 異甘草酸鎂預防化療藥物肝損害的療效比較

化療前1 d預防組與對照組ALT值對比,無統計學差異(P>0.05),化療后14 d 2組ALT值比較,差異顯著(P<0.01),預防組預防肝損害有效率82.7%,對照組有效率22.7%,2組比較差異顯著(P<0.01),見表2,提示異甘草酸鎂能有效預防化療后肝功能損害的發生。

表1 化療后2組肝損害情況[n(%)]

表2 異甘草酸鎂預防化療藥物肝損害的療效( x±s)

2.3 異甘草酸鎂治療化療藥物性肝損害的療效

對照組有46例次(31.7%)化療后出現肝損害,其中36例次僅表現為ALT、AST輕度升高,2例次合并膽紅素升高,10例次出現III/IV肝損害;聯合異甘草酸鎂治療2周后,有34例次患者達顯效標準,6例次達有效標準,有6例次經治療未達有效標準而聯合其他保肝藥物,并延緩化療間期。預防組出現肝損害有15例次(9.6%),均表現為ALT及AST輕度升高,繼續使用異甘草酸鎂治療14 d,復查肝功能顯示13例次達顯效標準,2例達有效標準,未出現化療延期情況。

2.4 不良反應

治療過程中未出現與異甘草酸鎂相關的低血鉀、血壓升高、水腫等假性醛固酮癥不良反應,有2例次出現輕度眼瞼水腫,停藥后恢復。

3 討 論

化療是血液系統惡性腫瘤的主要治療手段,但化療藥物及其代謝產物可引起肝細胞損傷、變性甚至壞死,以及膽汁淤積等改變[1]。輕者造成推遲或中止化療而導致疾病的進展和復發,嚴重者可能發展為肝功能衰竭,甚至死亡。因此,有效預防化療藥物對肝細胞的損害,對患者完成化療療程、提高生活質量具有重要意義。

化療藥物相關性肝損害是由于化療藥物及其代謝產物對肝臟的直接毒性作用所致,其主要機制為肝細胞的直接毒性損害或免疫機制介導的肝損害(變態反應性肝損害)[2]。中毒性肝損害往往有毒性-劑量依賴關系,其發生也可常預測,當發現肝功能指標異常時,肝細胞往往已受到嚴重損傷,因此對于藥物性肝損害應遵循“預防為先”的原則,在化療過程中要注意預防藥物性肝損害。

異甘草酸鎂是一種肝細胞保護劑,具有抗炎,保護肝細胞膜及改善肝功能的作用。它在肝臟內與δ 4-5β還原酶的競爭作用強,從而更好地抑制了機體皮質醇滅活,具有更高的肝臟靶向性[3]。而且異甘草酸鎂為單一的18α異構體甘草酸,親脂性大于β異構體,在體內更易與受體蛋白和類固醇激素的靶細胞受體結合而發揮抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用[4]。同時18α異構體甘草酸對腎11-β-羥基類固醇脫氫酶的作用很弱,從而使異甘草酸鎂制劑的不良反應(尤其是假性醛固酮癥)少而輕[5]。體外研究發現[6]異甘草酸鎂在一定藥物濃度范圍內具有對肝細胞損傷修復有明顯的促進作用,董麗萍[7]、鮑啟德[8]及謝儀鳳等[9]研究發現異甘草酸鎂對D-氨基半乳糖、CCl4及酒精誘導的小鼠急性肝損害具有明顯的保護作用,其通過抗脂質過氧化,保護酶活性而提高肝細胞膜系統的穩定性,使肝細胞變性、壞死減輕,減少炎癥細胞浸潤,而且提示對肝損害的保護作用與藥物的濃度具有一定的相關性。

本資料顯示,在急性白血病患者化療的同時給予異甘草酸鎂,可明顯降低肝損害的發生率(9.6%),有顯著的肝功能損害的保護作用(有效率82.7%),在出現肝損害后加用異甘草酸鎂也使肝功能得到明顯改善,且無嚴重不良反應出現。

[1] 孫 燕.內科腫瘤學[M].北京:人民衛生出版社,2001:266.

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[5] 吳錦瑜,張 華,陳志勇.異甘草酸鎂治療慢性乙型肝炎臨床療效觀察[J].實用臨床醫藥雜志,2011,15(3):65.

[6] 陳尉華,徐中南,陸倫根,等.異甘草酸鎂對培養肝細胞增殖影響的實驗研究[J].肝臟,2006,11(1):15.

[7] 董麗萍,于 鋒,柳 靜,等.異甘草酸鎂對D-氨基半乳糖急性肝損傷模型小鼠的保護作用研究[J].中國藥房,2006,17(12):902.

[8] 鮑啟德,楊蘭蘭,王 利,等.異甘草酸鎂對CCl4誘導小鼠急性肝損傷的保護作用[J].世界華人消化雜志,2008,16(9):1004.

[9] 謝儀鳳,劉建國,劉 慶,等.異甘草酸鎂對小鼠急性酒精性肝損傷的保護作用[J].實用醫學雜志,2010,26(3):381.

[10] 遲小華,楊 波,張 峰,等.異甘草酸鎂對慢性髓細胞性白血病K562細胞系增殖的抑制作用[J].中國藥物應用與監測,2010,7(5):279.