未來理想的抗結核藥物與化學治療方案

沙巍 肖和平

結核病的化學治療至今已經歷了70多年的演變，曾經一度非常有效的現代結核病化療方案目前對于耐多藥結核分枝桿菌基本“束手無策”。WHO在2006年提出了至2015年降低50%的結核病患病率和死亡率，至2050年“消除作為公共衛生問題的結核病”的控制目標，實現這一目標的前提必須是新的抗結核藥物的研發應用和新的抗結核化學治療理念的實施。筆者簡單回顧抗結核化學治療的藥物與方案的歷史，分析現狀，對未來理想的抗結核藥物與化學治療方案提出一些設想。

結核病化療發展史

1944年，鏈霉素（S）開始用于治療結核病，拉開了抗結核化療的序幕，但是隨后發現結核分枝桿菌對S耐藥的發生快速且概率較高，導致使用S治療的患者與未使用者的死亡率相近［1］。20世紀50至60年代，以異煙肼（INH）為主體的化療方案廣泛使用，其中使用最廣泛的化療方案是強化期使用INH、S和對氨基水楊酸（PAS），鞏固期使用INH和PAS，療程長達1.5年。研究發現聯合使用這些藥物不僅能增強抗結核的療效，降低藥物毒性，更能預防耐藥的發生，自此“聯合用藥”的化療原則得以建立。1966年利福平（RFP）被研發并作為抗結核化療方案中的重要元素，20世紀70年代后，隨著對吡嗪酰胺（PZA）聯合INH和S后迅速殺滅“持留菌”的作用被發現，標準抗結核短程化療方案——即2個月強化期INH、RFP、PZA、S或乙胺丁醇（EMB）四聯治療，繼而4個月鞏固期INH和RFP二聯治療模式基本建立，結核病疫情逐年下降［2］。

隨后，WHO根據患者的治療史將化療方案分為四類［3］：Ⅰ類患者即初治菌陽結核，使用2HRZE（S）／4HR的化療方案；Ⅱ類患者為復治菌陽結核，使用8個月的療程，在前2個月加用S，在鞏固期加用EMB，即2HRZES／6HRE，或者2HRZES／1HRZE／5HRE；Ⅲ類患者為菌陰結核，使用6個月的療程但不用EMB，即2HRZ／4HR；Ⅳ類患者為慢性排菌或耐藥者，使用二線抗結核藥物。

目前抗結核藥物化學治療的缺陷

雖然使用2HRZE（S）／4HR的化療方案治療新發結核病患者的治愈率在95%以上，但是相對于其他細菌感染性疾病來說，這一方案不僅所包含的藥物多，而且所需的療程仍然較長。而且，這些藥物的不良反應發生率較高，這些無疑均會影響到患者對治療的依從性，而一旦患者服藥不規則甚至自行停藥，不僅不能治愈疾病，而且會導致耐藥的發生和傳播，耐多藥（MDR）和廣泛耐藥（XDR）結核病的流行［4］則是耐藥發展到極致的后果。WHO的DOTS策略在一定程度上對患者的依從性進行了強化監督，并卓有成效地增加了結核病患者的治愈率，但是在資源缺乏的國家，DOTS策略往往無法在真正意義上實施。

Ⅱ類結核病患者是耐藥的高危人群，尤其是完成初治方案而未能痊愈者。WHO推薦的標準方案只是在初治方案的基礎上增加了一種藥物，明顯與“結核病禁忌加用單藥化療”的原則不符。初治失敗的患者往往可能具有對單藥、多藥的耐藥性，只加用一種藥物其后果是對此藥很快產生耐藥性，而且原來在初治方案中可能敏感的藥物也會發展為耐藥，進而加劇耐藥性，促使MDR或XDR結核病的發生。

Ⅲ類結核病患者使用的化療方案亦欠妥，沒有證據表明菌陰結核病患者所需的治療可以弱于菌陽患者。由于實驗室技術所限，往往需要痰液或其他體液中有足夠的結核分枝桿菌才能被現代的技術檢測出來，并不意味著這些患者的病情更輕可以減少一種藥物。

由于結核分枝桿菌對于抗結核藥物耐藥的機制是靶位點的基因突變，一旦對一類藥物中的某種抗結核藥物耐藥可能導致對這一類藥物中其他所有的藥物均耐藥。隨著耐藥株的流行，這些曾經在抗結核化療歷史中立過“赫赫戰功”的藥物無疑將逐漸被卸去“主角”的地位。

未來理想抗結核藥物和化療方案的特點

未來的抗結核藥物和化療方案必須實現如下目標：對于藥物敏感的結核病能夠縮短療程，對于耐藥的結核病必須有效、便宜且安全，對于合并HIV感染的患者不影響其進行抗病毒治療。因此，新的抗結核藥物和化療方案應該具有以下特點。

一、高效

新的抗結核藥物應具有高度的殺滅結核分枝桿菌的活性，不僅在體外藥敏試驗中有較低的最低抑菌濃度，而且在體內吸收良好。血液藥物峰濃度與最低抑菌濃度的比值越高，藥物的殺菌作用越好。此外，藥物應具有較高的生物利用度與組織濃度高等優點。與傳統抗結核藥物INH、RFP相比，在體內亦有高效的殺菌活性。

此外，這些藥物必須有新的作用機制，與其他現有抗結核藥物之間無交叉耐藥，故對目前的耐藥菌株均應該有效。自從結核分枝桿菌的全基因組序列完成測序后，人們開始著手于利用基因組學信息來發現有效的藥物靶標并測試其有效性。目前正在研究及既往已經研究的抗結核藥物靶標包括［5］：（1）細胞壁；（2）氨基酸合成；（3）DNA 的合成；（4）乙醛酸循環；（5）其他酶的合成。例如，目前已進入Ⅱ期臨床試驗的二芳基喹啉類化合物TMC207，其作用靶點為三磷酸腺苷（ATP）合成酶的質子泵。實驗室研究表明，該藥物對結核分枝桿菌的活性甚至高于INH和RFP，其對恥垢分枝桿菌和結核分枝桿菌的最低抑菌濃度（MIC）分別為0.003μg／ml和0.0301μg／ml［6］。而且由于其對結核分枝桿菌的作用點完全不同于既往的抗結核藥物，故對 MDR－TB和XDR－TB患者有顯著的療效。

二、抗耐藥性

細菌在進化過程中不斷適應環境的變化而出現自發突變。在長期抗生素選擇的壓力下，細菌對抗生素的作用靶位會發生自發突變，突變菌株生長繁殖并逐漸占據主導地位后就發生對此抗生素的耐受性。這種現象在結核分枝桿菌中尤為突出。結核分枝桿菌對INH 的自發耐藥率為10－6～10－8，對RFP的自發耐藥率為10－8～10－10，單用INH 或RFP均會導致結核分枝桿菌的獲得性耐藥。而一旦兩種藥物聯合使用，其耐藥發生的概率為10－10～10－20左右，大大降低了耐藥發生的可能性。因此，無論使用一線抗結核藥物，還是使用新型抗結核藥物，聯合用藥仍是將來抗結核化療方案的基本原則。

聯合用藥的另一方面意味著患者需要服用多個藥物，這無疑會降低患者的依從性。自1994年開始，WHO推薦使用抗結核藥物固定劑量復方制劑（fixed－dose combination，FDC）。與單方制劑相比，可提高患者的依從性，減少耐藥產生；研究表明，使用含有INH、RFP的FDC治療初發涂陽的患者較少發生獲得性耐藥。因此FDC的研制亦是將來抗結核藥物發展的一個方向。對于標準化方案治療的患者，無論是初治或者復治，甚至于某些對特定藥物耐藥的結核病患者，均可使用其特有的FDC進行治療，前提是必須保證FDC的質量。質量不良的FDC治療結核病是很危險的，如FDC中某些藥物達不到理想的治療濃度，反而會導致耐藥產生、治療失敗。

三、高安全性

藥物的不良反應將影響藥物的使用，現有的抗結核藥物均有較多的不良反應。例如，使用目前標準初治方案時報道的肝功能不全發生率在10%～30%，INH、RFP、PZA等均有不同程度的肝損傷作用，聯合使用有協同作用。藥物的不良反應不僅將導致標準治療方案的中止和非標準方案的使用，還同樣會導致患者的依從性下降，甚至于放棄治療。因此，安全性指標亦是新藥的重要要素。例如，氟喹諾酮類藥物由于其良好的抗結核效果，以及低不良反應發生率而逐漸成為抗結核化療方案中的重要組分。在體外藥敏試驗中，加替沙星和莫西沙星對非耐藥菌株和耐藥菌株的作用相近，但是由于加替沙星使用后對血糖的影響而使得此藥物目前已較少用于抗結核治療。現在處于臨床試驗階段的抗結核新藥如TMC207和OPC－67683的不良反應發生率均較低，而且無明顯肝、腎功能的損傷作用，因此可以與其他抗結核藥物聯合使用，治療耐藥或非耐藥結核。

此外，在使用抗結核藥物時需要考慮藥物間的相互作用，典型的例子便是RFP。作為肝酶的強誘導劑，服用RFP將影響同時服用的其他藥物的血藥濃度，例如降低HIV感染者抗HIV逆轉錄酶的療效。而利福布汀則對肝酶的誘導作用較弱，可以作為HIV與Mtb雙重感染時的替代用藥。

四、超短程化療

目前6個月治療方案的理論基礎是：由INH迅速殺滅繁殖期的結核分枝桿菌，PZA殺滅酸性環境中的結核分枝桿菌，RFP殺滅靜止或者休眠菌，因為后者是結核病復發的主要來源，即“持留菌”。因此，只有那些能夠同時作用于這兩個亞群的聯合方案才能成功治療結核病；如有新的藥物對持留菌有很強的殺菌作用，無疑可以縮短療程，減少和防止復發。目前，藥物的殺菌作用是通過早期殺菌活性（early bactericidal activity，EBA）來進行評估的，即使用藥物1～2周后患者痰液中的細菌負荷量是否得到降低；然而藥物對于殺滅持留菌作用的評估，則因缺乏理想的體外和體內模型而難以開展。因此，對于新的抗結核藥物的這一作用仍然只能通過耗時長久的動物試驗或臨床試驗來做評估。

RFP是對結核分枝桿菌（包括半休眠態）殺滅活性最強的一線抗結核藥物。研究結果顯示，RFP的EBA與其給藥劑量和血藥濃度密切相關。在前2個月強化期，增大其中RFP的給藥劑量（900～1800mg／d）不僅可提高其殺菌活性，而且相關的不良反應發生率無明顯提高［7］；基于此，使用大劑量RFP的聯合療法被認為可能是利用已知一線抗結核藥物來增強其殺滅活性、縮短療程和改善療效等最直接和有效的途徑。RFP的衍生物利福噴丁顯示出更強的抗結核分枝桿菌的療效和較長的半衰期。小鼠研究表明，使用10mg／kg的利福噴丁可以將療程縮短到3個月［8］。目前，正在進行的利福噴丁Ⅱ期臨床試驗均是觀察使用含大劑量的利福噴丁（每日使用7.5～10mg／kg）治療肺結核的療效，初步結果表明大劑量利福噴丁在縮短療程方面更具潛力。

氟喹諾酮類藥物的抗結核作用已被廣泛認識，其中莫西沙星的抗結核作用是屹今為止最強的，其EBA與INH相近。因此，研究者認為其可取代標準方案中的某一種藥物并縮短其療程。目前，2HRMZ／2HRM（莫西沙星，M）的超短程治療新發結核病的臨床試驗正在進行中。隨著越來越多具有高度抗結核活性的新型藥物被研發，與現有的一線抗結核藥物及氟喹諾酮類藥物聯合，2～4個月的超短程化療方案并不是遙不可及的夢想。

五、少藥聯合，服藥方便

理想的抗結核化療方案應為2～3藥聯合，這樣可以減少患者服藥的種類、數量，加強依從性；亦有利于方便制成FDC，減少耐藥的發生。此外藥物應具有較長的半衰期，或者是濃度依賴性，每天服用1次或者能延長到每周服用2～3次。

抗結核新藥

自21世紀以來，一些具有抗結核效應的化合物陸續被發現或研發，雖然大多數還處于臨床前或早期臨床試驗中，但目前有幾種藥物已經進入了Ⅲ期臨床試驗，并且顯示出較好的抗結核作用。這些藥物很可能成為新的抗結核化療方案的組成部分，成為全球結核病疫情的有效控制的新力量。目前具有抗結核療效并有望用于臨床的新藥和（或）化合物大約有12種［9］（表1）。

表1 不同類別有望用于臨床的新藥和（或）化合物

在未來的5～10年，一些具有新抗結核機制的藥物將逐步應用于臨床，這將大大增加耐藥結核病的治愈率。隨著對這些藥物的臨床使用及研究的不斷深入，超短程化療方案及高效、高質量、較少不良反應、方便服用的FDC必將逐步取代目前的標準化療方案和藥物。配合新疫苗、結核病和耐藥結核病的快速診斷技術，最終控制結核病疫情的目標可能得以實現。

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［8］Rosenthal IM，Zhang M，Williams KN，et al.Daily dosing of rifapentine cures tuberculosis in three months or less in murine model.PLoS Med，2007，4（12）：e344.

［9］Zhang Y.Advances in the treatment of tuberculosis.Clin Pharmacol Ther，2007，82（5）：595－600.