2009—2010年北京市登記復治肺結核患者的耐藥狀況研究

羅萍 張天豪 高志東 邢青 趙瑤 易俊莉 王甦民

近20年來，結核病流行形勢嚴峻［1］，尤其是耐多藥結核病的出現，已經成為影響我國結核病控制的主要障礙之一。因此，對結核病患者結核分枝桿菌耐藥性狀況的分析，可以為結核病預防控制提供重要的科學依據。筆者選取分離自2009—2010年北京市登記管理的復治肺結核患者痰標本的結核分枝桿菌菌株進行抗結核藥物敏感度測定，以期了解北京市目前復治肺結核患者的耐藥狀況，為北京市結核病防治（簡稱“結防”）對策的制定提供參考。

材料和方法

一、研究對象

北京市結核病預防控制機構（簡稱“結防機構”）登記治療管理的2009年1月1日至2010年12月31日復治菌陽肺結核患者276例，除外54例患者涂片陽性培養陰性外，各區縣共有222例（80.4%）患者痰分離培養菌株送北京結核病控制研究所中心實驗室進行菌型鑒定及藥敏檢測。其中僅有一線藥敏22株，傳代失敗1株，經菌種鑒定4株為非結核分枝桿菌，共計27株不納入分析，195株結核分枝桿菌作為分析對象。

二、研究方法

北京市各區縣結防機構實驗室人員均接受過痰結核分枝桿菌的分離培養培訓，具有在日常工作中進行痰結核分枝桿菌培養的能力；各區縣把分離到的復治菌陽肺結核患者的菌株送至北京結核病控制研究所中心實驗室，由北京結核病控制研究所中心實驗室進行二次傳代后，按照中國防癆協會《結核病診斷細菌學檢驗規程》（2006版）的操作流程進行菌種鑒定和藥物敏感度測定（比例法）［2］。本調查期間的含藥培養基均由珠海貝索生物技術有限公司提供。本研究進行藥物敏感度測定的一線藥物有異煙肼（INH）、利福平（RFP）、乙胺丁醇（EMB）和鏈霉素（S）；二線藥品有左氧氟沙星（Lfx）、阿米卡星（Am）、卷曲霉素（Cm）、丙硫異煙胺（Pto）和對氨基水楊酸鈉（PAS）。

三、相關定義

耐藥結核病是指結核病患者感染的結核分枝桿菌被體外試驗證實對一種或多種抗結核藥物耐藥的現象［3］。它又分為四類：（1）單耐藥：結核病患者感染的結核分枝桿菌在體外被證實對1種抗結核藥物耐藥。（2）多耐藥：結核病患者感染的結核分枝桿菌在體外被證實對不包括同時耐異煙肼、利福平的1種以上的抗結核藥物耐藥。（3）耐多藥：結核病患者感染的結核分枝桿菌在體外被證實至少同時對異煙肼、利福平耐藥。（4）廣泛耐藥：結核病患者感染的結核分枝桿菌在體外被證實除至少同時對異煙肼、利福平耐藥外，還對任何氟喹諾酮類抗生素產生耐藥，以及3種二線抗結核注射藥物［卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）］中的至少1種耐藥。

四、統計學分析

資料統一用EpiData 3.1雙錄入核實，采用SPSS 16.0統計軟件進行統計分析。耐藥率之間的差異性比較采用χ2檢驗，顯著性水平設定為α＝0.05。

結 果

一、一線抗結核藥品的耐藥情況

在195株結核分枝桿菌復合群菌株中，“對一線藥物均敏感”的有85株，“對一線藥物耐藥”的有110株，對一線抗結核藥品的耐藥率為56.4%，耐多藥率為28.2%（55／195）（表1）。

表1 結核分枝桿菌分離菌株（195株）對一線抗結核藥品的耐藥情況

二、二線抗結核藥品的耐藥情況

“對二線藥物均敏感”的有71株，“對二線藥物耐藥”的有124株，二線抗結核藥品的耐藥率為63.6%，廣泛耐藥率為3.1%。耐藥情況見表2。

表2 結核分枝桿菌分離菌株（195株）對二線抗結核藥品的耐藥情況

三、耐藥順位

在檢測的9種抗結核藥品中，195株結核分枝桿菌復合群菌株耐藥率順位前5位依次為Pto（57.9%）、INH（42.6%）、EMB（36.4%）、S（34.9%）、RFP（33.8%）。

四、不同特征肺結核患者分離菌株的耐藥情況

將分離株為結核分枝桿菌復合群菌株的195例結核病患者按照性別、年齡、地區和登記分類進行分組分析，結果顯示不同性別、不同年齡組（15～歲，30～歲，45～歲，60～歲以上）、不同地區（本市、外地）、不同分類（復發、初治失敗、其他復治）患者分離株的耐藥率比較差異均無統計學意義（χ2值分別為0.011、5.328、0.015、0.824；P 值均＞0.05），即可認為不同分組之間的患者分離株的耐藥率差異無統計學意義（表3）。

討 論

北京市自1978年開始對肺結核患者實施DOTS管理，防治工作成績顯著，成為全國結核病疫情最低的地區。隨著經濟社會的發展，北京市流動人口逐漸增加，近年來流動人口肺結核患者數持續上升，對首都結核病控制的影響越來越顯著，已經成為我市肺結核疫情回升的主要原因。同時，為有效控制耐多藥結核分枝桿菌的傳播，進一步降低北京市的結核病疫情，2008年初北京市啟動了自籌資金的省本級耐多藥肺結核控制項目。對戶籍疑似耐多藥患者的培養菌株進行免費的耐藥性檢測，并對確診的耐多藥肺結核患者在其知情同意的原則下進行耐多藥方案的免費治療。2010年又將MDR－TB項目擴展到非戶籍常住人口，使所有耐多藥肺結核患者均能得到科學、規范的免費診斷和治療。盡管如此，北京市的結核病耐藥形勢仍面臨嚴峻挑戰。

表3 不同特征肺結核患者分離菌株的藥物敏感度試驗結果分析

本研究顯示，北京地區復治肺結核分離株對一線抗結核藥品的耐藥率為56.4%，耐多藥率為28.2%，與繆梓萍等［4］報道接近，但明顯高于梅建等［5］、鐘球等［6］國內其他省份的耐藥監測結果。同時，本研究提示北京地區復治肺結核分離株對二線抗結核藥品的耐藥率為63.6%，廣泛耐藥率3.1%。北京市曾對1988—1997年之間的復治肺結核患者進行耐藥研究（異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇、對氨基水楊酸鈉），結果顯示［7］：復治肺結核患者對一線抗結核藥品的耐藥率為31.92%，耐多藥率為6.2%。但由于二線藥物僅有對氨基水楊酸鈉，故本次結果無法就二線藥物敏感度結果與其進行對比。但就以上各項指標綜合分析，北京近10年來的耐藥結核病有明顯升高趨勢，形勢不容樂觀。同時，由于流動人口肺結核患者的發現、管理等工作與戶籍肺結核患者相比存在較大困難，更容易造成不良轉歸和結核分枝桿菌耐藥的產生。因此，如何更加科學地制定出適應首都結核病防控需求的工作模式，減少復治、減少耐多藥結核病，做到從源頭解決和控制結核病傳染源，使結核病控制可持續發展能落到實處，是當前亟待解決的首要問題之一。

丙硫異煙胺在耐藥順位上為第一，本研究顯示其單耐藥率為40.0%，遠高于全國第五次結核病流行病學抽樣調查2.6%的水平［8］，是北京地區耐藥率整體提高的重要影響因素之一。一方面可能是由于丙硫異煙胺本身特性所決定，即其是異煙肼的衍生物，與異煙肼交叉耐藥有關，本研究顯示異煙肼的任一耐藥率為42.6%，可能造成丙硫異煙胺的高耐藥率；另一方面，也可能與本地區耐藥譜有關，這方面原因還需要進行深入研究。

氟喹諾酮類藥物對結核分枝桿菌的殺菌活性主要是通過作用于結核分枝桿菌脫氧核糖核酸（DNA）旋轉酶Ⅱ（拓撲異構酶Ⅱ），阻止DNA的復制、轉錄而殺菌，適用于各類型復治、耐藥結核病的治療，且此類藥物與現有其他抗結核藥無交叉耐藥性，是目前二線抗結核藥物中的重要組成部分。本研究顯示，左氧氟沙星的耐藥率為15.9%，略高于全國第五次結核病流行病學抽樣調查左氧氟沙星的耐藥率（10.3%）。因此，亟待加強本地區對各級各類醫療機構管理，避免臨床藥物濫用導致的藥物耐藥性的進一步惡化趨勢。

我國是全球22個結核病高負擔國家之一，也是全球27個耐藥結核病高負擔國家之一。2007—2008年開展的全國結核病耐藥性基線調查報告顯示［9］，復治肺結核患者分離株對異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、氧氟沙星、卡那霉素等6種抗結核藥物耐藥率為55.17%，耐多藥率為25.64%，廣泛耐多藥率為2.06%。本研究也揭示了北京市復治肺結核耐藥形勢嚴峻。因此，提示我們必須首先認真落實初治肺結核患者的DOT管理，從源頭切斷初治肺結核患者轉變為復治結核的可能；同時注重新診斷技術的推廣應用，以及新抗結核藥物的研究，對治療管理方法進行更為深入的研究和評估，以增加有效性和可行性［10］。在工作中要進一步做好綜合醫院的結核病歸口管理工作，同時動員政府加強對藥品使用的管理力度，以減少耐藥的發生，不斷適應首都結核病防治工作面臨的新挑戰。

［1］World Health Organization.Multidrug and extensively drugresistant TB（M／XDR－TB）：2010global report on surveillance and response.Geneva：World Health Organization，2010：18.

［2］中國防癆協會基礎專業委員會.結核病診斷實驗室檢驗規程.北京：中國教育文化出版社，2006：49－64.

［3］肖和平.耐藥結核病化學治療指南.北京：人民衛生出版社，2010：1－15.

［4］繆梓萍，鄭錦雷，柳正衛，等.復治肺結核耐藥性與用藥史關系研究.中國防癆雜志，2008，30（4）：304－306.

［5］梅建，沈鑫，沈梅，等.上海市結核分枝桿菌耐藥性監測研究報告.中國防癆雜志，2007，29（5）：395－398.

［6］鐘球，尹建軍，錢明，等.廣東省結核病耐藥性基線調查研究.中國防癆雜志，2011，33（7）：393－399.

［7］屠德華，張立興，蘇建年，等.復發肺結核的耐藥狀況及化療效果.中華結核和呼吸雜志，2000，23（11）：666－668.

［8］王宇.全國第五次結核病流行病學抽樣調查資料匯編.北京：軍事醫學科學出版社，2011：26－29.

［9］中華人民共和國衛生部.全國結核病耐藥性基線調查報告（2007—2008年）.北京：人民衛生出版社，2010：25－37.

［10］屠德華.迎接結核病控制的創新時代.中國防癆雜志，2010，32（3）：121－122.