多囊卵巢綜合征胰島素抵抗與子宮內膜容受性的研究進展

王晨曄 丁彩飛 浙江省中西結合醫院 杭州310003

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome,PCOS)是育齡婦女常見的婦科內分泌疾病，影響6%～10%的生育期婦女[1]，在無排卵性不孕癥患者中約占70%。PCOS患者經促排卵治療后不易受孕或者受孕后容易流產，目前認為與子宮內膜的容受性有很大關系。而胰島素抵抗是PCOS患者主要的病理生理改變之一，PCOS患者伴有代償性胰島素抵抗者高達60%之多[2-3]。研究表明，胰島素抵抗（IR）和高胰島素血癥作為PCOS患者主要的病理生理改變,可以通過很多方面影響到患者的子宮內膜容受性，從而導致著床困難或孕后易流產。筆者就IR、高胰島素血癥與PCOS患者子宮內膜容受性相關的研究進展綜述如下。

1 胰島素抵抗與子宮內膜胰島素信號傳導分子及信號通路

IR是指當機體內生理水平的胰島素（Ins）促進器官組織和細胞吸收利用葡萄糖的效能下降時的代謝狀態,機體為克服IR產生代償性高胰島素血癥。胰島素刺激組織攝取并利用葡萄糖,主要通過受體、IRS、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K)和GLUT等一系列信號傳導過程完成的。胰島素與胰島素受體結合，通過胰島素受體的自身磷酸化,使酪氨酸激酶活性增加,激活的酪氨酸激酶進一步使IRS-1和IRS-2的多個酪氨酸殘基磷酸化,磷酸化的IRS-1和IRS-2通過介導PI3K信號途徑實現葡萄糖信號的跨膜轉運。當胰島素、胰島素受體和胰島素調控蛋白間的任何一個蛋白異常,均可導致胰島素作用的下降,引起IR。

子宮內膜是胰島素的靶器官，存在胰島素介導的葡萄糖攝取機制，在此過程中胰島素信號傳導分子發揮作用。研究顯示，子宮內膜存在IRS-1及GLUT4等胰島素信號傳導分子的表達[4-5]。有研究[6-7]證實，作為胰島素作用的兩條主要信號途徑之一的PI3K/AKT通路參與調節細胞增生和子宮內膜細胞穩定性。盛慧等[8]研究發現，PCOS合并IR患者子宮內膜組織中IRS-1和2蛋白的表達及酪氨酸磷酸化程度均低于對照組,提示PCOS患者子宮內膜組織存在受體后胰島素信號傳導分子的改變，推測這可能引起下游激酶活性的改變,從而減弱胰島素信號轉導,促進子宮內膜IR發生。PCOS伴高胰島素血癥患者子宮內膜GLUT4表達下降，pIRS-1Y612和pAS160T642處于低水平，IRS-1的低含量，均提示胰島素抵抗，高胰島素血癥影響了子宮內膜胰島素信號的傳導[8]。另有研究證實，分泌期子宮內膜組織中的胰島素受體數量較增生期顯著增加。PCOS伴有高胰島素血癥和肥胖患者子宮內膜增生晚期GLUT4 mRNA和蛋白較正常胰島素水平者顯著降低，提示胰島素抵抗和高胰島素血癥引起PCOS子宮內膜GLUT4表達不足，從而降低了子宮內膜細胞葡萄糖的供應，導致子宮內膜容受性下降[9-10]。Villavicencio等研究發現，PCOS患者子宮內膜上皮細胞Ser473-AKT過度磷酸化促進細胞周期失控，進而呈現異常增生狀態[11]。

可見，PCOS患者胰島素抵抗和高胰島素血癥導致其子宮內膜組織內存在受體后胰島素信號傳導分子及其信號通路的改變，而子宮內膜IR導致子宮內膜糖代謝障礙,糖原合成降低,影響子宮內膜的發育和胚胎的植入,子宮內膜過度增生，可能是PCOS患者受孕率低、流產率高的原因之一，同時還增加了子宮內膜癌的患病風險。

2 IR、高胰島素血癥與子宮內膜芳香化酶的關系

芳香化酶（P450arom)是雌激素合成的限速酶，高胰島素血癥能促進子宮內膜局部的P450arom的表達,P450arom的高表達將有利于子宮內膜局部雌激素的合成,使子宮內膜長期暴露于無對抗的雌激素作用下,從而導致子宮內膜異常增生和子宮內膜癌發生的可能性[12]。Soliman等[13]研究顯示，胰島素抵抗、高胰島素血癥與PCOS患者子宮內膜異常增生和癌變關系密切。張慧英等[14]研究也顯示，伴有胰島素抵抗的PCOS患者中子宮內膜異常增生的發生率明顯高于無胰島素抵抗者。Palomba等[15]研究發現，經二甲雙胍治療后的PCOS患者比沒有接受過任何治療的對照組子宮內膜下和子宮動脈血流灌注都顯著增加。提示胰島素增敏劑二甲雙胍在改善PCOS患者子宮內膜功能上有作用。Shen等[16]給子宮內膜復雜性增生行高效孕激素治療失敗的PCOS患者予胰島素增敏劑治療后，其子宮內膜恢復正常，提示胰島素抵抗可能參與PCOS患者子宮內膜病變的形成。

3 IR及高胰島素血癥與胰島素樣生長因子

胰島素樣生長因子（insulin-like growth factors,IGFs）系統是子宮內膜增殖、胚胎發育和植入的重要參與者，分為IGF-I和IGF-Ⅱ 2個亞型，結構和功能與胰島素相似。增殖期以IGF-Ⅰ為主，受雌激素調節；分泌期以IGF-Ⅱ為主，受孕酮的調節。IGF-I與其受體結合后,能使細胞有絲分裂,促進子宮內膜增生。吳丹等[17]發現PCOS患者子宮內膜組織中有IGF-I表達，且在IR組明顯高于非IR組，與抑制凋亡蛋白Bcl-2表達呈顯著正相關，可致子宮內膜增生，與PCOS患者子宮內膜癌高風險有關。Zhang等[18]研究發現，IGF-Ⅰ可通過對Akt和MPK酶的磷酸化使細胞通過G1～S期轉換，進入S期，并可依賴ERα使細胞周期素D1和E2表達增強，促進細胞增殖。Lin等[19]在對人子宮內膜間質細胞的體外實驗研究中發現，胰島素在子宮內膜增生晚期刺激IGF-I分泌，在分泌期抑制IGFBP-I分泌。Pawelczyk等[20]研究認為，二甲雙胍通過增加血清IGFBP-I水平降低了游離的IGF-I水平。可見，正常的胰島素水平維持著子宮內膜能量代謝的穩態，而高胰島素血癥可能刺激細胞有絲分裂導致子宮內膜增生，從而形響子宮內膜的容受性。

4 IR及高胰島素血癥與雄激素、雄激素受體

子宮內膜性激素受體含量受性激素的調節，在種植窗期子宮內膜上皮雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）下調是子宮內膜容受性的必要條件，雄激素受體（AR）也在種植窗期下調。雄激素在體外對子宮內膜細胞的生長和活性有抑制作用，在體內亦阻止了子宮內膜的發育。體外培養子宮內膜細胞研究中發現，雄烯二酮對PCOS子宮內膜的生長起抑制作用，并呈劑量依賴性，其機制可能是雄激素與AR結合后，直接抑制細胞DNA合成[21]。AR可降低αvβ3整合素的表達,影響子宮內膜容受性。Apparao等[22]在用CC誘導排卵的PCOS患者中發現子宮內膜增生期和分泌期的AR表達顯著增加。Quezada等[23]研究未經治療的PCOS患者的分泌中期子宮內膜，發現ARmRNA過度表達。研究表明,AR可放大雄激素對子宮內膜的影響,子宮內膜在過高的雄激素及其受體的聯合作用下受損，導致子宮內膜容受性下降，造成不孕和高流產率。可見，胰島素抵抗及高胰島素血癥除直接影響子宮內膜外，還可通過雄激素、高雄激素血癥及雄激素受體，影響PCOS患者子宮內膜容受性。且高雄激素條件也會破壞各種組織中的胰島素信號通路。

高胰島素血癥能刺激卵巢分泌大量的雄激素而形成高雄激素血癥,發生機制與幾個方面有關：①胰島素和胰島素樣生長因子共同作用于卵泡膜細胞后,能放大LH誘導的睪酮合成。②胰島素可調節肝細胞性激素結合球蛋白（sex hormone binding globulin,SHBG）的合成與分泌,PCOS患者由于存在高胰島素血癥,其肝臟合成SHBG減少,而SHBG可結合血液中游離的雄激素,所以當SHBG合成與分泌減少時,發揮活性的游離睪酮水平升高。③高胰島素血癥增加腎上腺對促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）的敏感性,使腎上腺產生過多的DHEA,后者可進一步轉化為睪酮,同時胰島素受體后的磷酸化異常,增強腎上腺CYP17mRNA的表達,使腎上腺DHEA的合成進一步增加。

5 IR及高胰島素血癥與瘦素、瘦素受體的關系

瘦素是由肥胖基因（位于人類染色體7q32上的obese gene,ob基因）所編碼的一種由167個氨基酸組成的分泌型蛋白質，主要由白色脂肪細胞合成分泌。瘦素受體是一組較大分子量的跨膜糖蛋白,瘦素長受體（OB-RL）具有信號傳導功能。研究顯示,瘦素及瘦素受體參與人類生殖過程,并可能參與胚胎著床過程。很多研究已經證明，瘦素與胰島素具有雙向調節作用，胰島素可促進瘦素的分泌,高水平瘦素又可促進IR產生。兩者相互伴存,相互作用,形成惡性循環,參與PCOS的發生發展,且與肥胖關系密切[24]。魯海鷗等曾做了不孕癥與瘦素水平的相關性研究，結果發現，血清瘦素水平的升高與不孕癥的發生成正相關。

子宮內膜是循環瘦素作用的靶器官。OB-RL在分泌期子宮內膜高表達,可能參與分泌期螺旋小動脈的迂曲形成,為孕卵著床和早期胚胎植入準備條件。王玉真等[25]研究發現,OB-RL在PCOS者著床期子宮內膜腺體表達降低,多數呈弱陽性和陽性表達,在正常婦女,子宮內膜多呈陽性和強陽性表達，二者有顯著性差異，且PCOS患者的子宮內膜大都發育不良。可見，PCOS子宮內膜的生長發過程中,瘦素局部的濃度及受體數量的改變在對子宮內膜的增生及衍變過程有作用,而瘦素與胰島素具有雙向調節關系，胰島素抵抗可通過瘦素及瘦素受體環節，影響PCOS子宮內膜容受性，并與肥胖密切相關。

綜上所述,PCOS患者體內的胰島抵抗及高胰島素血癥可以通過很多途徑影響患者的子宮內膜組織，破壞其子宮內膜容受性，干擾胚胎的著床與發育，使患者不易受孕或者受孕后容易流產，從而導致不孕癥的發生。

7 展望

PCOS是一種涉及遺傳、環境等多因素的疾病,臨床表現多樣,發生機制錯綜復雜，是導致不孕癥的重要因素之一。目前，關于多囊卵巢綜合征不孕癥患者的研究多將目光關注于促排卵過程，而對著床率低，流產率高的現象往往束手無策。而子宮內膜容受性是影響胚胎著床與發育的重要因素，也是PCOS不孕癥治療過程中很重要的一個關鍵點。目前一些研究已發現胰島素抵抗及高胰島素血癥是影響患者子宮內膜容受性的重要因素，這也為PCOS不孕癥患者的治療提供了思路，相信改善患者的胰島素抵抗與高胰島素血癥也應該是治療PCOS不孕癥患者的重要手段，這也需要更多的臨床實踐來證明。

［1］Ghazeeri G，Kutteh WH，Bryer-Ash M，et al.Effect of rosiglitazone on spontaneous and clomiphene citrate-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome［J］.Fertil Steril，2003，79（3）:562-566.

［2］DeUgarte CM，Bartolucci AA，Azziz R.（2005）Prevalence of insulin resistance in the polycystic ovary syndrome using the homeostasis model assessment［J］.Fertil Steril，2005，83:1454-1460.

［3］Legro RS，Castracane VD，Kauffman RP.（2004）Detecting insulin resistance in polycystic ovary syndrome:purposes and pitfalls［J］.Obstet.Gynecol Surv，2004，59:141-154.

［4］Fornes R，Ormazabal P，Rosas C，et al.Changes in the expression of signaling pathway molecules in endometrial from polycysitic ovary syndrome women without hyperinsulinsulinemia［J］.Mol Med，2010，16（3/4）:129-136.

［5］Zhang L，Liao Q.Effects of testosterone and metformin on glucose etabolism in endometrium［J］.Fertil Steril，2010，93（7）:2295-2298.

［6］Villavicencio A，Aguilar G，Argüello G，et al.The effect of overweight and obesity on proliferation and activation of AKT and ERK in human endometria［J］.Gynecol Oncol,2010，117（1）:96-102.

［7］Honig A,Schonhals T.Perifosine inhibits growth of human experimental endometrial cancers by blockade of AKT phosphorylation［J］.Obstet Gynecol Reprod Biol，2008，141（1）:64-69.

［8］Romina Fornes，Paulina Ormazabal，et al.Changes in the Expression of Insulin Signaling Pathway Moleculesin Endometria from Polycystic Ovary Syndrome Women with or without Hyperinsulinemia［J］.Mol Med，2010，16（3-4）:129-136.

［9］Mioni R，Chiarelli S，Xamin N，et al.Evidence for the presence of glucose transporter 4 in endometrium and its regulation in polycystic ovary syndrome patients［J］.J Clin Endocrinol Metab，2004，89:4089-4096.

［10］Mozzanega B.（2004）Obesity reduces the expression of GLUT4 in the endometrium of normoinsulinemic women affected by the polycystic ovary syndrome［J］.Annals of the New York Academy of Sciences，2004，1034:364-374.

［11］Villavicencio A，Goyeneche A,Telleria C,et al.Involvement of Akt,Ras and cell cycle regulators in the potential development of endometrial hyperplasia in women with polycystic ovarian syndrome［J］.Gynecol Oncol，2009，115（1）:102-107.

［12］謝君輝，陳曉斌，李宇君，等.基質細胞趨化因子-1α與2型糖尿病和胰島素抵抗相關性研究［J］.華中科技大學學報醫學版，2009，38（1）:113-115.

［13］Soliman PT，Wu D，Tortolero-Luna G，et al.Association between adiponectin,insulin resistance，and endometrial cancer［J］.Cancer，2006，106:2376-2381.

［14］張慧英，宋學茄，韓玉克，等.多囊卵巢綜合征患者的子宮內膜病理狀態分析［J］.中華婦產科雜志，2007，42（7）:493-494.

［15］Palomba S，Russo T，Orio F Jr，et al.Uterine effects of metformin administration in anovulatory women with polycystic ovary syndrome［J］.Hum Reprod，2006，21:457-465.

［16］Shen ZQ，Zhu HT,Lin JF.Reverse of progestin-resistant atypical endometrial hyperplasia by metformin and oral contraceptives［J］.Obstet Gynecol，2008，112（2pt2）:465-467.

［17］吳丹，沈洗，田莉.IGF-1和Bcl-2蛋白在多囊卵巢綜合征胰.島素抵抗患者子宮內膜中的表達［J］.中國婦產科臨床雜志,2009,10（5）:360-362.

［18］Zhang S,Li X,Burghardt R,et al.Role of estrogen receptor（ER） alpha in insulin-like growth factor（IGF）-I-induced responses in MCF-7 breast cancer cells［J］.Mol Endocrinol,2005,35（3）:433-447.

［19］Lin J,Li R,Zhou J.The influence of insulin on secretion of IGF-I and IGFBP-I in cultures of human endometrial stromal cells［J］.Chin Med J（Engl），2003，116:301-304.

［20］Pawelcyk L，Spaczynski RZ，Banaszewska B，et al.Met formin therapy increases insulin-like growth factor binding protein-1 in hyperinsulinemic women with polycystic ovary syndrome［J］.Eur J Obstst Gynecol Reprod Biol,2004,113:209-213.

［21］Maliqueo MA，Quezada S，Clementi M，et al.Potential action of androstenedione on the proliferation and apopto sis of stromal endometrial cells［J］.Reprod Biol Endocrinol,2004,2:81.

［22］Apparao KB,Lovely LP,Gui Y,et al.Elevated endometrial androgen receptor expression in women with polycystic ovarian syndrome［J］.Biol Reprod,2002,66:297-304.

［23］Quezada S，Avellaira C，Johnson MC，et al.Evaluation of steroid receptors,coregulators,and molecules associated with uterine receptivity in secretory endometrial from untreated women with polycystic ovary syndrome［J］.Fertil Steril,2006,85:1017-1026.

［24］Amaya MJ，Colino E，Lopez-Capape M，et al.Type 2 diabetesmel-litus in the pediatric age group［J］.An Pediatr（Bare），2005，62（2）:174-177.

［25］WangYZ,Qiao J,Liu LL,etal.Expression of leptin and long form of leptin receptorsmessenger ribonucleic acid and protein in endo-metrium of patientswith polycystic ovary syndrome［J］.Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi，2003，38（7）:398-401.