嚴重女性尿道綜合征的藥物綜合治療研究

佟凱軍 崔喆

尿道綜合征(US)是指有下尿路刺激癥狀(尿急、尿頻、排尿不暢和小腹墜脹等)而無膀胱尿道器質性病變、無明顯菌尿的一組癥候群。因多發于中老年婦女，所以也常稱為女性尿道綜合征(FUS)。隨著發病率升高，以及人們對該病認識的提高，目前國內已積累了有效治療的手段，多以藥物控制輔以行為治療，效果顯著。但對于重度US患者，雖病因相同，但因其發病比例少，從癥狀、痛苦程度、產生后果、治療結果等方面與普通US區別較大，常規治療往往無效，患者生活質量極其低下，往往因精神累及嚴重而危及生命，且目前尚無明確的治療方法，故在臨床重視程度、治療方法上與US予以區別對待尤為重要。在迄今最大規模的LUTS/US研究(EPIC研究)中，首次提出了重度US的概念，即嚴重的尿路刺激癥狀、長期治療無效導致生活能力喪失并有明顯精神癥狀者［1］。在日本已有各種常規治療(如藥物治療、手術治療、骶電刺激治療等)，無效即采用全嗎啡成癮性治療的報道［2］，國內尚無此類報道，目前亦未發現有多種藥物(4種以上)聯合應用治療重癥US患者的報道。2007年8月～2011年9月，筆者通過前瞻性研究，探討以托特羅定為基礎用藥聯合多種藥物治療發生嚴重的尿道綜合征及盆腔痛的FUS患者的有效性及安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在筆者所在醫院泌尿外科門診女性FUS患者中選擇23例。23例患者中，31～40歲1例，41～50歲6例，61～70歲11例，71～80歲5例。病程最短19個月，最長3年，平均(40.7±11.6)個月。23例患者均表現為嚴重的尿頻(大于30次/d，夜尿大于10次)、尿急、尿痛、頻發的劇烈盆腔痛，且均伴有不同程度的喪失治療信心、神經質、輕生、煩躁等精神異常癥狀，其中基本失去生活自理能力者3例，基本喪失活動能力者1例，有自殺傾向者2例，有實際自殺行為者1例。均有長期應用抗生素治療、雌激素并抗生素治療、抗生素聯合黃酮哌酯、坦索羅辛治療無效病史，7例有長期服用中藥無效病史，2例有行膀胱擴張術及肝素鈉等膀胱藥物灌注無效病史，4例試行長期留置尿管尿道劇烈疼痛不能耐受。均行尿常規、尿培養、尿脫落細胞學、尿抗酸染色及結核菌素試驗(于結核病專科醫院完成)、相關影像學等檢查及專科檢查，已除外泌尿生殖系感染、腫瘤、泌尿系結核、婦科、骨科、普通外科相關疾病。確定無藥物過敏、窄角型青光眼等服藥禁忌證。

1.2 方法 以托特羅定為基礎用藥，劑量為2 mg，2次/d口服。根據病情聯合應用α－受體阻斷劑如萘哌地爾、多沙唑嗪、阿夫唑嗪、坦索羅辛等，低成癮性止痛藥如氨酚氫考酮、雌激素如利維愛等，抗組胺藥物如開瑞坦等，抗精神抑郁藥如阿米替林、舍曲林等，鎮靜安眠藥如艾司唑侖等。初始聯合用藥原則為:(1)α－受體阻斷劑常規應用;(2)合并盆腔痛患者常規應用低成癮性止痛藥;(3)絕經后婦女常規量補充雌激素;(4)尿痛癥狀突出患者應用抗組胺藥物;(5)有精神癥狀者加用抗精神抑郁藥物，精神癥狀嚴重者加用鎮靜劑;(6)癥狀過于嚴重且曾應用過上述的1種或幾種藥物無效的患者則初始治療時便應用全部7種藥物。聯合用藥劑量均應用其常規劑量。用藥1周后復查，根據主訴調整聯合用藥種類，如癥狀改善明顯，繼續常規劑量口服。如癥狀有改善但不顯著，則據實際病情增加聯合用藥種類。不增加用藥劑量。1個月后同法再行調整服藥種類1次。總療程2個月。

1.3 觀察指標 患者填寫排尿日記，內容包括24 h排尿次數、晝排尿次數、夜排尿次數、每次尿量，是否有尿頻、尿急、尿痛，尿痛程度(疼痛采用10分法)作為臨床癥狀評分標準，是否有排尿不盡感、下腹疼痛感，有無會陰部位不適、有無直腸墜脹感，是否有焦慮感，性生活質量;記錄盆腔痛次數及疼痛程度;服藥期間有無口干、心慌、便秘或其他不適;作生活質量評分(QOL);對比患者及家屬治療前后主訴，評估患者精神狀態的改變。

1.4 統計學處理 治療前后的計量資料采用SPSS 11.0軟件進行統計學分析，以均數±標準差(±s)表示，所有的統計檢驗采用雙側t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后患者臨床癥狀的變化 患者用藥2個月后每日排尿次數明顯減少，治療前后分別為(30.5±4.4)次/d和(16.6±3.2)次/d，減少(52.3±2.1)%，差異有統計學意義(t=16.251，P=0.000)。盆腔痛發作次數明顯減少，治療前后分別為(15.6±2.7)次/周和(2.4±1.6)次/周。尿痛程度評分明顯下降，治療前后分別為(6.8±1.1)分和(3.7±1.5)分，減少(68.3±21.3)%，差異有統計學意義(t=25.250，P=0.000)。

2.2 治療前后患者生活質量評分變化 患者用藥2個月后生活質量評分由治療前的(5.8±0.6)分減少為治療后的(2.2±0.8)分，減少(62.3±2.1)%，差異有統計學意義(t=31.651，P=0.000)。

2.3 精神狀態的變化 精神狀態較治療前明顯好轉。自殺傾向消除，自殺行為終止。

2.4 不良反應 23例患者僅3例有輕度口干、1例嗜睡，無明顯不適，未發現有明顯副反應發生。

3 討論

尿道綜合征(US)亦稱膀胱過度活動癥，是一種以癥狀學診斷為基礎的概念，它取代了以尿動力學診斷為基礎的逼尿肌過度活動這一概念，正確地強調了癥狀。據統計，全世界大約有5千萬～1億人口患有US，發病率隨著年齡增加而升高，其患者人數估計應排在所有慢性疾患的前10名內，比糖尿病(6%)及消化性潰瘍常見［3］。一般認為，只要US患者的日常生活不受影響就無需治療。而筆者平時針對性治療的對象多為有癥狀的US患者，針對于這部分患者的診療，目前已有深刻而廣泛的研究，其有效方法及藥物相對明確固定。但嚴重女性尿道綜合征(SFUS)患者，即發生有嚴重的下尿路癥狀合并盆骶疼痛綜合征的病例較少，尚未能引起足夠重視。筆者認為，這部分患者因其癥狀的嚴重程度已直接威脅生命，患者痛苦萬分，應歸入急診處置疾病的范疇，但通常和普通FUS一樣被當作慢性疾病診治，常規治療不奏效，患者痛苦異常，生活質量極其低下，急需尋找到一種能夠快速緩解極度痛苦癥狀的常規辦法。這是筆者進行該項前瞻性研究治療的目的。

目前，對FUS基本確定的病因有:(1)尿道口解剖結構畸形［4，5］。(2)逼尿肌不穩定:由非神經源性因素所致，儲尿期逼尿肌異常收縮引起相應的臨床癥狀;膀胱感覺過敏:由于尿路上皮的高通透性，上皮下的C－dalta和A－dalta纖維受到刺激，以及化學物質浸潤激活肥大細胞，組織胺釋放引發膀胱壁層炎癥從而引起癥狀［6］。(3)尿道及盆底肌功能異常:第三軍醫大學泌尿外科研究所的研究結果顯示，膀胱、尿等盆腔臟器與盆底肌之間存在著復雜的神經聯系，當一個器官有病變時可通過神經反射引起另一器官功能改變進而出現相應的臨床癥狀，從而發生盆骶部疼痛［7］。(4)尿道周圍組織損傷因素，如性生活尿道損傷、分娩及會陰部手術損傷、產后骨盆肌松弛等［8］。(5)其他原因:如神經傳遞異常、精神行為異常，激素代謝失調等。可以得出結論的是，SFUS患者產生的下尿路癥狀是多病因的結果，這些病因并不是相互獨立存在的，而是有著相輔相成的聯系，形成病因鏈。下尿路癥狀越嚴重，病因鏈就越復雜。在用藥治療上，單一或雙因素、三因素治療往往對病因簡單的病例起作用，對嚴重癥狀的多病因病例則往往缺乏有效性。這正是筆者采用多病因藥物綜合治療的理論依據。

針對以上病因，結合患者實際情況，從多方面著手用藥，用藥機制如下:(1)托特羅定是已確定的公認的治療膀胱過度活動癥的首選藥物，是專一的M受體拮抗劑，主要作用于膀胱壁和逼尿肌上的M受體，競爭性地抑制乙酰膽堿與之結合，從而抑制膀胱的不自主收縮，達到治療目的。各項研究表明，其對膀胱的親和性和抑制作用強于對唾液腺的親和性和抑制作用，口干等副作用明顯低于其他抗膽堿能藥物。其安全性及有效性毋庸置疑，逼尿肌不穩定也是公認的US最為主要的病因，故應常規選用托特羅定作為基礎用藥。(2)α－受體阻斷劑:后尿道神經－肌肉功能障礙發生膀胱頸部功能紊亂和盆底肌群痙攣是重要病因。受體的研究表明，在膀胱底、膀胱頸、三角區及近段尿道有豐富的α1受體分布，α1受體進一步分為 α1A、α1B、α1D亞型，分布在膀胱逼尿肌中α1D占66%，α1A占34%［9］。神經肌肉功能障礙與植物神經功能失調導致α受體的興奮性增高，引發膀胱緊張。α－受體阻斷劑可以緩解肌肉的緊張痙攣，提高膀胱順應性，從而改善下尿路癥狀和疼痛。(3)抗精神抑郁藥物:精神心理因素與US病因學和癥狀學關系備受關注。下尿路癥狀的漸進性加重及疼痛的持續存在，可以誘發患者漸進性的精神障礙。據Anderson等［10］對142例US患者進行的心理學調查顯示，有30%～80%的患者具有不同程度的精神障礙，其嚴重程度與下尿路癥狀嚴重程度及病程時間呈正相關。突出的精神癥狀為焦慮及抑郁。由于心理因素的影響，導致內分泌的失衡，誘發或加重了后尿道神經肌肉功能紊亂，加重慢性疼痛及排尿異常癥狀，形成惡性循環。研究表明，精神抑郁與腦內5－羥色胺(5－HT)神經遞質減少有關，5－HT降低亦可以引起感覺/疼痛閾的降低。選擇性5－HT再攝取抑制劑(SSRIs)，如舍曲林等藥物通過減少突觸部位5－HT的降解氧化、減少突觸前膜再攝取、抑制負反饋機制、增強正反饋機制等方式，延長遞質作用的時間，提高5－HT神經元的興奮度，從而可以改善患者情緒障礙癥狀，同時亦可改善身體的不適與疼痛［11］。(4)抗組織胺藥物:通過對抗組織胺減輕膀胱壁炎性反應，減輕膀胱感覺過敏的慢性刺激，從而達到減輕癥狀的目的。(5)低副反應止痛藥物及鎮靜安眠藥物:為低副反應對癥治療藥物，對癥治療對于打破復雜病因鏈，打亂癥狀惡性循環、消除癥狀起到良好的輔助治療作用。(6)未發現以上幾類藥物常規劑量的協同禁忌。(7)本組患者無明顯不適主訴，治療后未發現有明顯的副反應。考慮可能與因嚴重不適癥狀大幅度緩解后的欣快感使患者忽視了對一些輕微副作用的感受有關，能夠說明藥物綜合治療的副反應較為輕微，可以被這些重癥患者忽略掉。但其副作用仍有待于進一步的擴大病例及臨床觀察研究。

通過本組臨床研究筆者認為，以托特羅定為基礎用藥的多種藥物綜合治療具有嚴重下尿路癥狀及盆腔痛的SFUS患者是有效的，依從性良好，副反應輕微，且其副反應與帶給患者的痛苦相比相對較小，可以耐受，是一種切實有效的通過門診醫療即可控制癥狀的治療手段。

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