中獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究進(jìn)展

邵秋紅，劉 娟

(西南大學(xué)榮昌校區(qū)動物醫(yī)學(xué)系，重慶榮昌 402460)

藥品標(biāo)準(zhǔn)是國家對藥品的質(zhì)量規(guī)格和檢驗方法所做的技術(shù)規(guī)定，具有權(quán)威性，科學(xué)性，進(jìn)展性的特點，中獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制經(jīng)歷了從無到有、從粗放到完善的發(fā)展過程。在動物性食品安全問題越來越受到關(guān)注的今天，大家對中獸藥相關(guān)方面的研究漸多，開展針對中獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究是中獸藥研究的重要內(nèi)容。

1 國內(nèi)外中獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)內(nèi)容

1.1 我國中獸藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn) 我國《中國藥典》(CP)迄今已出版9部［1］，《中國獸藥典》也出版了4部，均有專卷收載中藥材與其制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗方法，現(xiàn)今與2010版一起發(fā)行的還有首次編制的《獸藥使用指南(中藥卷)》，其必將改變以往專業(yè)術(shù)語難懂，影響正確使用的狀況，對弘揚我國傳統(tǒng)獸醫(yī)學(xué)，推動我國中獸藥的產(chǎn)業(yè)化具有重要意義［2］。

從歷年版藥典的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載情況可以看出，檢測的內(nèi)容、檢測的方法都在不斷的發(fā)展與完善。就《中國獸藥典》2010年版(二部)來說，其體例更趨完善、收載品種更加豐富、標(biāo)準(zhǔn)表述更為規(guī)范、對安全性和質(zhì)量可控性要求更高，逐步形成了方法科學(xué)、結(jié)構(gòu)合理、技術(shù)先進(jìn)、原則明確、內(nèi)容規(guī)范的中獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系［3］。雖然，《中國獸藥典》(二部)與《中國藥典》(一部)收載的內(nèi)容上(生產(chǎn)工藝、功能與主治、鑒別、含量測定等項目［4］)還是有差距，但是兩者發(fā)展的趨勢是一致的。

1.2 國外的中藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn) 日本其制定生藥的藥典(JP)標(biāo)準(zhǔn)較早，其明治時期公布的初版藥典(1886)中就對生藥藥材設(shè)定了行政性的規(guī)格，JP在以后的各版修訂中都增加收載新的生藥，并根據(jù)技術(shù)的進(jìn)步和實際的需要修改已收載品的記載內(nèi)容。鑒別方面建立薄層色譜等方法較CP為早，在純度檢查等方面也建立了較為全面的標(biāo)準(zhǔn)，但重金屬、有毒元素和農(nóng)藥殘留量的限量檢查落后于歐美藥典［5］。日本藥局方編集委員會、美國藥典委員會、歐洲藥典委員會共同協(xié)調(diào)并制定了推薦的衛(wèi)生物限度和檢查方法，日本于2007－10開始執(zhí)行［6］。

歐洲很多國家在歷史上也有著植物藥使用的傳統(tǒng)，第5版歐洲藥典(EP)及其5個非累積增補本中共收錄有植物藥及植物提取物的專論208個［7］。最新版本EP6與前一版比，各部分進(jìn)行了適當(dāng)?shù)男薷摹Ｖ参锼幐髡撝校ㄓ梅椒ㄍ鈦砦镔|(zhì)(2.8.2)取消了對常規(guī)草藥品種(1433)的對外來物質(zhì)2%m/m的常規(guī)限度;性狀部分刪除了鑒別A和B(顯微和顯微描述);雜質(zhì)部分出現(xiàn)“其他可檢測的雜質(zhì)”時，其表述做了適當(dāng)修改［8］。EP對植物藥檢查農(nóng)藥種類擴(kuò)展十分迅速，禁用農(nóng)藥品種不斷增加，通過多種檢查項目共同使用來確保植物藥及植物藥產(chǎn)品的質(zhì)量達(dá)到一定的標(biāo)準(zhǔn)，以保證藥物的安全性［9］。

《美國藥典》(USP/NF)從1926年第10版起就在附錄中陸續(xù)收載了對植物藥品的多項檢測方法，并從第24版開始用較大篇幅增加了對淀粉含量、黃曲霉毒素和殘留農(nóng)藥的測定規(guī)定［10］。自2008年開始，中美正式簽訂了藥典工作方面的《合作諒解備忘錄》，目前已經(jīng)確定穿心蓮、積雪草、肉桂、青蒿、靈芝收入美國膳食補充劑的法典中［11］。高靜，等［12］通過比較植物基原相同的10種生藥來比較4種藥典(及 CP、JP、EP、USP/NF)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，整體來看，美國藥典對于植物藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和安全性要求最高，檢查項目全面、細(xì)致，作比較的多數(shù)植物藥建立了重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留及微生物限量的檢查，相關(guān)指標(biāo)也最嚴(yán)格。

2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)

中獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展經(jīng)歷了由宏觀至微觀、由形態(tài)至成分的不斷深入的發(fā)展過程，發(fā)展至今天包括外觀形態(tài)經(jīng)驗鑒別、顯微鑒別、理化鑒別、薄層鑒別乃至和儀器分析等方法為一體的綜合質(zhì)量控制體系。

2010年版《中國藥典》(一部)附錄在2005年版藥典的基礎(chǔ)上新增離子色譜法、核磁共振波譜法、拉曼光譜法指導(dǎo)原則等現(xiàn)代儀器分析技術(shù)，中藥品種中新增了液相色譜—質(zhì)譜聯(lián)用、DNA分子鑒定、薄層—生物自顯影技術(shù)等方法［13］。從使用的各種分析方法看，HPLC的適用范圍廣，具有高效、快速、靈敏、重現(xiàn)性好等特點，已成為中獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)定量檢測中的首選［1］。

中獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要檢測方法的演變:1978版獸藥規(guī)范收載顯微鑒別、薄層層析法;1990年版收載薄層色譜(TLC)鑒別，用分光光度法做含量測定;2000年版收載對照藥材的TLC鑒別，用TLC和HPLC做含量測定;2005版大幅度增加TLC鑒別方法;2010年版大幅度增加TLC、HPLC方法、增加了指紋圖譜的測定［14］。

中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制分析技術(shù)，在經(jīng)典的分析技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展新的技術(shù)，其必將克服傳統(tǒng)方法的缺陷，將成為集藥學(xué)、植物學(xué)、分析化學(xué)、分子生物學(xué)、藥理學(xué)、數(shù)學(xué)、物理、計算機(jī)、信息處理等多學(xué)科于一體，分析過程趨于自動化，分析的結(jié)果更具科學(xué)性［15］。

3 現(xiàn)行的中獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)待改善的方面

3.1 單一指標(biāo)成分或少數(shù)指標(biāo)成分的含量測定由于中獸藥是多成分、多靶點、多環(huán)節(jié)在起作用，因此我們在制定標(biāo)準(zhǔn)時首先要解決的就是測定的成分或指標(biāo)能否可以標(biāo)識中獸藥的存在問題，再來解決被檢中獸藥是否達(dá)標(biāo)。按照規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)你對產(chǎn)品原料中的該化合物進(jìn)行測定時，若發(fā)現(xiàn)其含量偏低，說明含這種成分的原料是不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的［16］。我們不難看到制造商為了達(dá)標(biāo)出現(xiàn)在產(chǎn)品中加質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的化學(xué)對照品的現(xiàn)象，這就是我們的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善的體現(xiàn)。科學(xué)的做法應(yīng)是以有效成分作為中獸藥制劑的質(zhì)量監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)直接反映臨床療效，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與臨床之間達(dá)到有機(jī)統(tǒng)一［17］。

3.2 對照品缺乏，檢測定性多，定量少 我國由于長期以來對中藥化學(xué)的基礎(chǔ)研究不足，致使很多中藥材的藥效成份仍不明確，缺乏對照品，造成藥典中收載的中藥材與中成藥缺乏含量測定的量化指標(biāo)［18］，在質(zhì)量控制方面大多數(shù)是以定性為主，定量分析只占少數(shù);而定量分析主要以單味藥材為主，中藥制劑定量分析比較少，而臨床應(yīng)用的最終產(chǎn)品絕大部分卻是制劑，制劑的質(zhì)量監(jiān)控是不可或缺的。

3.3 收載內(nèi)容有限 收藏的品種有限，主要是中藥材和中成藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，中藥提取物的標(biāo)準(zhǔn)相對較少，少數(shù)地方標(biāo)準(zhǔn)收載中藥飲片的炮制規(guī)范［19］。最新的2010版《中國獸藥典》二部首次單列22個植物油脂和提取物，也首次收載飲片標(biāo)準(zhǔn)，并未對炮制做出規(guī)范［14］。

3.4 對中獸藥安全性的研究不夠 近年來，關(guān)注藥效情況而忽視了藥品的毒理相關(guān)方面的檢測，這使質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)于此相關(guān)的內(nèi)容沒能與其他項目達(dá)到同步規(guī)范。《中國藥典》一部中毒性藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在含量標(biāo)準(zhǔn)與限量標(biāo)準(zhǔn)制定的有無，標(biāo)準(zhǔn)制定的內(nèi)容是否合理全面的問題［20］。盡管近年中獸藥毒理學(xué)的研究已取得了一定進(jìn)展，但相比國外迅速發(fā)展的藥物毒理學(xué)，中獸藥毒理學(xué)的研究仍然很落后［21］。

就近十年來對于中藥十八反的毒理及其物質(zhì)基礎(chǔ)的研究來說，其取得了一定的成就，如充分利用現(xiàn)代藥物分析和色譜學(xué)技術(shù)研究反藥配伍前后化學(xué)成分的變化等方面的研究進(jìn)展，但對配伍后的物質(zhì)基礎(chǔ)變化與毒效之間的關(guān)系還沒有形成統(tǒng)一認(rèn)識，尚無突破性進(jìn)展［22］。而2010版的《中國獸藥典》二部雖特別提高了對中獸藥安全性和質(zhì)量控制等方面的要求，也在附錄中新增了“獸用中藥注射劑安全性檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則”、“微生物限度檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則”、“中藥生物活性測定指導(dǎo)原則”等指導(dǎo)原則，加強(qiáng)了中獸藥安全性檢查和質(zhì)量控制的總體要求［3］，但是增加的內(nèi)容有限，有待進(jìn)一步完善。

并且，我國中獸藥不良反應(yīng)的評價與研究尚處于初級階段，絕大部分中成藥說明書中不良反應(yīng)只寫尚不明確，為此，廣泛收集不良反應(yīng)并分析產(chǎn)生的原因，提高中獸藥使用安全性，已成為一個亟待解決的重要問題［23］。

3.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的待完善 董榮富［24］在其歷年來在檢驗過程中發(fā)現(xiàn)了一些與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)的問題，指出了制定了的標(biāo)準(zhǔn)中一些需要改善的實驗裝置或是未提到的注意事項，甚至是有誤的地方。同樣，邵家德等［25］就對2010版《中國藥典》(一部)中升血顆粒制作工藝或組方的合理性，組方名稱相同的桂枝茯苓丸與桂枝茯苓膠囊中用藥品種檢測指標(biāo)不一，制劑通則和入膏藥粉末等級的表述不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)葍?nèi)容提出了質(zhì)疑。此外，張南平等［26］提出了《中國藥典》2010年版(一部)部分標(biāo)準(zhǔn)商榷的地方，如前言中倒數(shù)第13行“桃仁、杏仁等新增黃曲霉毒素檢測”應(yīng)刪去“杏仁”因為正文杏仁項下無黃曲霉毒素檢測項目;大葉紫珠，巫山淫羊藿拉丁藥名的修改;三百草、山銀花、路路通等“性狀”項建議微改;附錄部分的修改建議等。供《中國藥典》修訂時參考。

4 中獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展趨勢

未來的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須保證中獸藥的有效性、安全性、穩(wěn)定性和可控性［27］，因為它是與臨床療效對應(yīng)的、有藥效組分標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

4.1 基礎(chǔ)與臨床相結(jié)合的模式來制定 中獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與中(獸)醫(yī)臨床用藥密不可分［28］，控制藥物療效是藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的核心，通過臨床試驗驗證基礎(chǔ)研究結(jié)果的可靠性，為最終指導(dǎo)臨床合理用藥提供依據(jù)，而改變中獸藥用量也必須以科學(xué)依據(jù)特別是臨床研究作為支撐。

4.2 參考國際通行標(biāo)準(zhǔn)，但不盲目仿照化藥標(biāo)準(zhǔn)中獸藥要走出國門走向世界，所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必然要與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌，這就要求相關(guān)人員使用的檢測手段與儀器要與時俱進(jìn)，檢測的項目全面或具有代表性，發(fā)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)條列書寫要與國際統(tǒng)一。但是中獸藥與西藥相比有眾多不同之處，不能完全用西藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)出發(fā)來制定中獸藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)［29］，應(yīng)該制定中獸藥質(zhì)量控制的策略［30］，擁有自己獨立的標(biāo)準(zhǔn)體系。

4.3 “古為今用”與“今為古用”相結(jié)合［31］量效關(guān)系研究不僅僅是要論證古方、驗方的科學(xué)性和合理性(今為古用)，更重要的是要站在現(xiàn)代與應(yīng)用的角度上，探索方藥安全有效的最佳“治療窗”劑量，以指導(dǎo)臨床合理用藥(古為今用)。用發(fā)展的眼觀看問題，但不輕易背棄我國傳統(tǒng)中醫(yī)理論。依據(jù)傳統(tǒng)中藥理論與臨床實踐創(chuàng)立的中藥藥效組分理論，在此有重要意義［32］，而建立多組分的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)體系來標(biāo)定中獸藥是發(fā)展的必然趨勢［33］。

4.4 注重方劑及藥物安全性方面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的完善方劑在臨床運用中是最多的，因此，運用現(xiàn)代先進(jìn)的技術(shù)方法深入方劑制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制的研究，如處方中各味藥配伍后藥效、毒性的改變，建立方、藥信息數(shù)據(jù)庫，充實現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)將是中成藥質(zhì)量控制研究的必要內(nèi)容［34］。而隨著中獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不斷完善，中獸藥的安全性檢測將成為研究的又一個熱點，這也是對使用者做出必要的安全的保障。

隨著廣大藥學(xué)工作者努力探索的腳步和現(xiàn)代分析科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一定會逐步發(fā)展完善，達(dá)到符合中(獸)醫(yī)藥理論、具有中(獸)醫(yī)藥特色、能夠準(zhǔn)確反映中獸藥整體質(zhì)量的要求。

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