腦血管病與循證醫學

王德任，劉鳴

(四川大學華西醫院神經內科，四川 成都 642000)

腦血管病與循證醫學

王德任，劉鳴△

(四川大學華西醫院神經內科，四川 成都 642000)

1 循證醫學概念

循證醫學(evidence-based medicine，EBM)指醫生對患者的診斷、治療、預防、康復和其他決策應建立在當前最佳臨床研究證據、醫生的專業技能和經驗及患者的需求和意愿三者有機結合的基礎之上［1－2］。

醫師的專業技能和經驗指醫生應用臨床技能和經驗迅速判斷患者的健康狀況并建立診斷以及判斷患者對干預措施可能獲得的效益和風險比的能力，也就是對患者正確進行個體化處理的能力。最好的證據在用于具體患者時必須因人而異，根據患者的病情與病程等靈活應用。

患者的需求和意愿指患者對接受診治措施后病情改善的期望程度、價值觀和偏好。循證醫學提倡醫生在做出醫療決策時應從患者的角度出發，征求患者的意見。結合證據、經驗與患者意愿，才能使患者獲得最佳醫療服務和滿意度。循證醫學體現了以患者為中心的醫療模式。

循證醫學并非突然出現，早在70和80年代，臨床流行病學的發展及其對提高臨床科研和醫療質量的貢獻為循證醫學的興起奠定了重要基礎。循證醫學是臨床流行病學的應用和發展，它在臨床流行病學的基礎上更加注重臨床研究證據在臨床實踐中的正確應用以及研究證據質量的評價和提高。

2 腦血管病應用循證醫學的必要性

臨床醫生常常面臨許多臨床疑難問題，過去常用的解決方式為:根據既往的經驗;詢問高年資醫生;查詢教科書;根據推理或動物實驗結果;意見不統一時，由多位醫生討論，形成一致性意見;這些方法長期以來幫助我們解決了不少臨床問題。然而進入21世紀后，隨著知識更新的加快、計算機、互聯網的普及，患者和家屬知識水平的提高，醫療糾紛的增加等，上述習慣的方式常常顯示出明顯的局限性，因這樣獲得的知識或經驗可能是片面的或過時的。人們從網上獲得的信息可能會與我們的習慣處理方法有所不同，為什么要選擇某些療法會受到質疑，有時可能會令我們十分尷尬。面對這種挑戰，學習循證醫學，掌握更新知識的方法是一種明智的選擇。

腦血管病領域應用循證醫學也是非常必要的，因為在腦血管病領域也存在以下問題:①一些有證據證明有效的醫療措施沒有及時推廣［如腦卒中單元(stroke unit)］，而一些尚無證據證明有效的干預措施卻被廣泛使用(例如在缺血性腦卒中急性期，常常靜脈使用肝素、尼莫地平等);②以患者為中心的、高質量的臨床研究證據不多，大量臨床研究的質量有待提高;③第一線臨床醫生獲取最新最佳研究證據困難等等［2］。因此，腦血管病研究者有責任進行高質量的研究，為臨床決策提供真實可靠的科學依據，并使之容易獲得;腦血管病醫生有責任去應用高質量的研究結果，使自己為患者做出的各種決策更加科學合理、有效、安全和經濟。

目前，循證醫學已在很多臨床學科受到歡迎和重視，已被公認為21世紀臨床醫學發展的必然趨勢，21世紀的臨床醫生如果不具備循證醫學知識將面臨落伍和淘汰。發達國家已在各層次醫學教育中引入循證醫學內容。國內四川大學華西臨床醫學院(原華西醫科大學)已在醫學生中開設循證醫學課程。

3 循證腦血管病領域證據的地位和作用

證據是循證醫學的基礎，證據質量是循證醫學的關鍵，但現實中受科技發展和時代的局限，當前腦血管病領域中有足夠臨床試驗證據的療法還不多。以急性卒中的治療為例，近20年內，僅卒中單元、阿司匹林、缺血性腦卒中4.5 h內靜脈溶栓、開顱減壓術治療惡性大腦中動脈梗死的效果有充分可靠的RCT或系統評價研究證據［3］。循證醫學承認這些局限，正確審視目前醫學發展現狀，故它倡導“當前最好”:臨床研究者應提供當前最高質量的研究證據，臨床醫生應使用當前可得到的最佳研究證據。因此，在循證醫學發展的不同階段，證據在影響臨床決策諸因素中所占的比重有所不同。在科學研究不太發達的時期，研究證據較少，證據在影響臨床決策各因素中所占的比重較小，而經驗、推理和直覺的比重較大。隨著經濟的發展、科學技術的進步和臨床研究方法學的改進，高質量臨床研究證據會越來越多，在影響臨床決策諸因素中所占的比重將會越來越大。

4 高質量證據與證據級別

高質量證據是指采用了足夠的防止偏倚的措施，保證了結果真實性、以患者為中心的臨床研究證據［2］。它包括病因、診斷、預防、治療、康復和預后等各方面的研究。動物實驗等基礎研究的證據固然重要，但其主要作用是為進一步的臨床研究提供依據和提出假說。臨床人體研究的作用則是證實動物實驗提出的假說，為臨床決策提供真實可靠的證據。

關于治療性臨床研究證據的分級，目前有多種大同小異的版本。一般來講，治療性研究證據按質量及可靠程度可簡要分為五級(可靠性依次降低)。一級:所有隨機對照試驗(RCT)的系統評價/Meta－分析;二級:單個樣本量足夠的RCT;三級:設有對照組但未用隨機方法分組的研究;四級:無對照的系列病例觀察;五級:專家意見。國際公認RCT的系統評價或RCT的結果是證明某種療法有效性和安全性最可靠的依據(金標準)。在沒有這些金標準的情況下，可依次使用其他證據，但應明確其可靠性降低，當以后出現了更好的證據時則應及時使用更好的證據。

5 系統評價和大樣本的RCT證據是最可靠的證據［4］

樣本量越大越能代表總體的真實情況，但大樣本是相對的，沒有絕對的定義和統一的規定。研究不同治療方法用于不同疾病時對樣本量的要求不同，原則是首先要確定你不希望漏掉的、對患者有意義的最小療效差異，然后根據相應的公式進行樣本含量計算(可通過統計軟件計算)。擬驗證的療效越小，事件發生率越低，所需要的樣本量越大，如阿司匹林對降低急性缺血性腦卒中死亡和殘疾率效果的證實使用了數萬例樣本。研究6 h內靜脈溶栓療法降低急性缺血性腦卒中死亡和殘疾率的效果大約需數千病例。總之，如果研究目的是為了幫助臨床決策、改變臨床實踐、推廣性好，就需要較大的樣本。例如腦血管疾病等是多因素疾病，針對某一或某些發病因素或機制的單一治療措施不可能取得青霉素那樣神奇的療效。但只要某種措施有一定程度(moderate)的療效，并利大于害、具有臨床意義，則值得推廣。但要證實這種療效，小樣本的臨床試驗是不可靠的，故需要具有足夠檢驗效能的大樣本隨機對照試驗(如mega trial)，一個單位往往難以完成，因此八十年代后期出現了跨國的多中心臨床研究。

但由于條件限制，目前多數的單個RCT樣本量較小而難以對某一干預措施的療效和安全性得出可靠結論，其結果還往往互相沖突，難以應用。然而，把這些小樣本RCT聯合起來進行綜合分析，就增大了樣本含量，減少了偏倚，增強了研究結果的可靠性，類似于一個大樣本的多中心臨床試驗。例如，1995年以前，世界上研究腦卒中單元(stroke unit)療效的臨床試驗共10余個，每一單獨的試驗均不能證明是否有效，后來將所有10余個臨床試驗收集起來進行系統評價才證明其有效而在全世界推廣。系統評價是全面收集所有相關的RCT并進行科學的評價分析或定量合成，從而得出綜合可靠結論(有效、無效、或還需進一步研究)的過程。當系統評價使用了定量合成的統計學方法時也稱為Meta-分析［5］。

6 循證指南

循證醫學提倡在臨床實踐中，盡可能使用當前可得到的最好證據、結合臨床經驗和患者的意愿進行診治方案的選擇。一個好的、以證據為基礎的臨床指南已經完成了對當前證據的收集和評價，并將證據與具體實踐相結合，對臨床實踐提出具體和實際的指導意見。對某一臨床問題，即使當前還沒有可使用的研究證據，指南也會根據共識提出相應的處理建議。因此，遇到一個需要解決的臨床問題后，最好先尋找和使用臨床指南。但應注意，臨床實踐指南的質量良莠不齊，以循證指南最為科學、合理、可靠。循證指南即將推薦意見與相關的證據質量明確地聯系起來，依據對現有證據進行評價的結果來確定推薦意見制定指南［6－7］。中華醫學會神經病學分會自2010年以來積極推動其下各專業組循證指南的制定，截至目前腦血管病學組已經發表急性缺血性腦卒中急性期診治、一級預防、二級預防和血管內介入診療等循證指南［8－11］，腦出血及其他神經病學亞專業的循證指南也正在制定中。

7 循證醫學與個體化處理［12］

臨床醫生往往對循證醫學和個體化處理的概念模糊不清，在臨床實踐中經常將兩者對立起來。臨床決策中，或過分教條地絕對化地強調研究證據的作用，或過分強調個性及個人經驗或病理生理的推理。一個常見的誤區是，在臨床上使用大樣本臨床試驗證據是循證醫學不是個體化治療，依靠經驗或病理生理推理才是個體化治療。顯然，這些誤區不利于循證腦血管病的正確發展。所謂個體化處理就是臨床醫生針對所面臨患者的具體病情采取適合于該患者診治措施的過程，應包括使用證據、醫生經驗或病理生理推理并結合患者意愿的決策過程。臨床上即便是同種疾病的不同患者，由于病情的嚴重程度不同、處于疾病自然病程的不同階段、患者的社會經濟狀況等各異，其具體病情也可能千差萬別，如果用同一種模式去處理，生搬硬套，絕對化或教條化地應用證據，其結果可能適得其反。對每一例患者作出相對最合理的處理，顯然少不了醫生的豐富經驗和病理生理推理。但不管病情怎樣特殊，個體化處理也應該盡可能有依據，而不是隨心所欲。循證醫學和個體化處理并不矛盾，從本質上看，循證醫學概念正是描述了對個體患者的處理應該全面考慮的原則，采取適合于患者的最佳診治措施，其本身就是科學的個體化處理原則。循證醫學的倡導者并非否定經驗的作用，只是針對臨床上長期以來重經驗輕證據的狀況對證據進行強調，提醒大家選擇治療方案時只有經驗和動物實驗依據是不夠的。

8 腦血管病循證臨床實踐

循證醫學臨床應用的基本步驟:①針對具體患者提出臨床問題;②全面收集有關研究證據;③嚴格評價證據質量;④將研究結果用于指導具體患者的處理;⑤進行后效評價，總結經驗和教訓。下面以急性缺血性腦卒中為例介紹如何在腦血管病領域進行循證治療。

案例:一位70歲女性患者因右側半身無力、說話不清4 h收入某醫院神經內科。既往有高血壓病史15年。查體:血壓164/106 mmHg，意識清楚，不完全運動性失語，右側上運動神經元性面癱和舌癱，右側上、下肢肌力II級，生活不能自理。急診腦部CT掃描顯示沒有出血和其他異常密度影。初步診斷為“急性缺血性腦卒中;高血壓病2級極高危”。對該患者的循證治療根據上述原則主要分為五步。

步驟一、提出問題

患者、家屬及主管醫生均提出問題:①能否使用溶栓藥物以降低該患者死亡和殘疾風險?②是否應對該患者進行積極降壓治療以及何時使用降壓藥物?③怎樣選擇其他療法?

步驟二、尋找證據

該患者為急性缺血性腦卒中，國內近年已發表有2010年及2007年兩個版本的缺血性腦卒中指南，其中最新的為“中國急性缺血性腦卒中診治指南2010”(以下簡稱2010版指南)［8］，是循證指南，國外也有多個循證指南(包括2008年歐洲發布的“缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作處理指南2008”和2007年美國發布的“成人缺血性腦卒中早期處理指南”及其更新版)［13－14］。應盡可能參考最新的本國指南。

關于溶栓因溶栓時間窗很短，對該患者應快速決定是否溶栓。我國2010版指南推薦對發病3 h內和3～4.5 h內的缺血性腦卒中患者靜脈使用rt-PA溶栓(Ⅰ級推薦)。這與歐美指南一致。主管醫生將該患者情況逐條對照了指南中溶栓的適應證和禁忌證，確定適合進行溶栓治療。盡管指南都推薦發病4.5 h內的患者靜脈使用rt-PA，仍需與患者及家屬溝通使用rt-PA后的早期顱內出血和死亡風險以及費用問題，并簽署知情同意書。

關于血壓的處理我國2010版指南建議:血壓持續升高，收縮壓≥200 mmHg或舒張壓≥110 mmHg，或伴有嚴重心功能不全、主動脈夾層、高血壓腦病，可予謹慎降壓治療。準備溶栓者，應使收縮壓＜180 mmHg、舒張壓＜100 mmHg。歐美指南與我國指南大同小異，但在血壓標準方面歐美指南建議:血壓持續＞220/120 mmHg時可用降壓藥謹慎降壓;有溶栓指征的患者，血壓應降至≤185/110 mmHg;此外，我國和美國指南均建議有高血壓病史且病前正在服用降壓藥者，可于病情平穩24 h后開始恢復使用降壓藥物。目前關于急性期血壓處理的問題由于缺乏充分的隨機對照試驗證據，上述國內外指南推薦意見均主要基于觀察性研究和專家共識。故臨床醫生可參考本國指南推薦，結合臨床經驗及患者的具體情況進行處理。

關于其他常用措施將國內外最新指南的推薦意見大致歸納如下:

證據充分應廣泛使用:卒中單元，阿司匹林150～320 mg/d;

證據欠充分應限制性使用:肝素限用于少數再栓塞風險很大的患者;

目前不推薦使用:各種類型抗凝劑無選擇地廣泛使用、血液稀釋療法等。

步驟三、評價證據

對指南可以進行評價，以確定其推薦意見的可靠程度。已對原始研究證據進行了質量評價的循證指南相對更為可靠。對指南真實性(validity)、可靠性(reliability)和臨床意義及實用性進行評價的要點如下:

A.指南的真實性和可靠性

①指南是否收集了所有最新的有關證據，并進行了分析、評價和對其真實性進行了分級?

最新的我國、歐洲和美國指南都大致分為三個部分，首先介紹了制定指南的目的、參加制定指南的人員情況及制定指南的方法，并給出了大同小異的證據水平和推薦意見強度對照表;對處理措施當前有關研究證據進行了全面分析和評價并在指南中進行了報告，列出了相應的參考文獻;最后在這些證據的基礎上形成推薦意見，并標記了推薦意見強度和證據水平，將推薦意見與相應支持證據緊密聯系起來。

②是否對每一條推薦意見標注了其依據的證據級別和相關文獻出處?

最新的我國、歐洲和美國指南均對推薦意見標注了其依據的證據級別和相關文獻出處。

B.指南推薦意見的臨床意義和實用性，執行指南意見帶來的益處是否大于風險?(見步驟二)

C.指南推薦意見是否適用于你面對的患者?(見步驟二)

步驟四、具體應用證據

歸納對該患者的處理要點為:立即靜脈使用rt-PA，并密切觀察病情變化，病情平穩24 h后開始口服阿司匹林150 mg，1次/d，數周后可改為75 mg，每天一次并長期使用(Ⅰ級推薦)。如果患方不同意溶栓治療，就應立即使用阿司匹林、對癥、支持、康復和防止并發癥及復發等措施。該患者的血壓不太高且病情穩定，故暫時不急于使用降壓藥，可考慮于病情平穩24 h后開始恢復原用降壓藥物。有條件應進入卒中單元(Ⅰ級推薦)。

步驟五、后效評價

患者應用上述治療原則后病情穩定，出院時血壓穩定在140/80 mmHg，右側肢體肌力恢復到Ⅲ級，失語較入院時好轉，復查頭顱CT示左額葉斑片狀低密度改變，未見出血。提示應用當前治療策略效果尚佳，出院后應定期隨訪。

9 中國的循證醫學研究和培訓中心

為在我國開展和普及循證醫學，四川大學華西醫院(原華西醫科大學附屬第一醫院)于1996年7月開始進行中國循證醫學/Cochrane中心的籌建工作。1997年7月經衛生部正式批準建立中國循證醫學中心，也稱中國Cochrane中心。于1999年3月被國際Cochrane協作網正式批準注冊為全世界13個Cochrane中心之一。該中心是亞洲和中國的第一個循證醫學/Cochrane中心。目前已建立中文臨床研究資料庫(包括神經疾病)，長期致力于系統評價和衛生技術評估的開展和實施，并倡導國內研究者開展高質量的臨床試驗，為我國臨床實踐和政府衛生決策提供可靠的臨床研究證據;并定期舉辦循證醫學培訓班，普及和推廣循證醫學知識，培養高質量臨床研究證據的提供者和應用者(中國循證醫學中心網址:http://www.ebm.org.cn/)。

為促進神經疾病防治領域臨床研究和醫療質量的提高，四川大學華西醫院神經內科于1996年在國內率先引進循證醫學理念和方法，進行神經科領域的循證醫學實踐探索，現已初步建成中國神經疾病臨床研究資料庫;并加入了國際Cochrane腦卒中協作組和Cochrane神經肌肉疾病組;已完成數十種腦卒中防治方法的系統評價;同時正在進行與國際接軌的高質量隨機對照試驗、系統評價、衛生技術評估和其他類型的臨床研究，希望為神經疾病的臨床實踐指南、政府衛生決策和第一線的臨床醫生提供可靠研究證據，為促進循證神經病學(evidence-based neurology)在中國的發展做出貢獻。

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1005-3697(2012)04-0305-05

R741

A

10.3969/j.issn.1005-3697.2012.04.001

2012-05-07

王德任(1984－)，男，博士研究生，主要從事腦血管疾病的研究。

△通訊作者:劉鳴，教授，四川大學華西醫院神經內科副主任、博士生導師，兼中國循證醫學/Cochrane中心副主任，現任世界卒中組織(WSO)理事、世界衛生組織(WHO)腦血管病工作組委員、中華醫學會神經病學分會常委、中華醫學會神經病學分會腦血管病學組副組長、四川省醫學會腦血管病學組組長。任《Stroke》，《International Journal of Stroke》，《Neuroepidemiology》及Cochrane腦卒中系統評價組等國際國內多種醫學期刊編委或副主編。《Stroke》副主編及中文版主編。E-mail:wyplmh@hotmail.com網絡出版時間:2012-7-80∶29

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20120708.0029.201204.305_001.html