哺乳動物近日節律的研究進展

王慶敏，唐 瑛，時粉周，沈 俊，劉秋紅，戴圣龍

哺乳動物近日節律的研究進展

王慶敏，唐 瑛，時粉周，沈 俊，劉秋紅，戴圣龍

近日節律是一種以近似24 h為周期的節律，起著調控機體生命活動的作用。它主要依賴中樞振蕩器、外周振蕩器和外界的因素來共同維持其正常運行。在外界環境因素(導引因子)的影響下，近日節律能夠被重新設置，使哺乳動物自身機體活動與外界同步、處于最佳狀態。這些導引因子包括光、食物、社會因子、某些化學物質(如褪黑素、激素等)。本文綜述了這一進展，并展望導引近日節律在各領域應用的前景。

近日節律;導引因子;哺乳動物

人類經過長時間、大量的科學實驗與觀察證實，隨著漫長的空間、時間和物質的不斷演化，地球上的生物體在適應這種演化的過程中，從單個細胞到高等動植物以及人類自身，均存在著按照一定規律運行的、周期性的生命活動現象，這種生命活動現象經過大量的實驗研究證明是明顯的節律性活動，稱為生物節律。根據周期的長短，生物節律可分為近日節律(又稱晝夜節律，circadian rhythm)、超日節律(ultradian rhythm)和亞日節律(infradian rhythm)。近日節律通常是指周期在24 h左右的生物節律。

近日節律是內源性的，它是生物體在進化過程中為抵御自然環境，如射線、氣溫、光照等周期變化的影響，而逐漸形成機體內在的生物節律，并表現出與自然環境的周期性變化相似。人體的許多生命活動，如睡眠與覺醒、饑餓與口渴、血壓、心臟收縮次數、體溫、激素水平、免疫系統的活動等都隨著白天和黑夜的交替而發生著變化，呈現出固有的近日節律現象。近日節律的破壞會導致機體功能紊亂及疾病發生，如紊亂的近日節律會增加女性乳腺癌的發病危險。有些節律一旦遭到破壞，生命就要停止。

1 哺乳動物近日節律生物學基礎

近日節律是生物體生命活動的固有屬性和內在規律。現已發現機體具有產生調控近日節律的系統和機制。這一系統的核心是一組能自律地產生震蕩信號的腦內結構，即震蕩器(oscillator)［1］。其中起主導作用的是起搏器(pace-maker)。震蕩器通過特定的感受器和感覺傳入通路，接受環境授時因子(zeitgeber)的導引作用，使其與環境節律同步;同時，它發出震蕩信號(周期性變化的神經信號或體液因素)去影響其他各生理機能系統，使它們的活動按一定的節律進行。

1.1 中樞振蕩器

不同種屬的生物，其中樞起搏器結構及震蕩機制不盡相同。對于哺乳類動物節律的組成和機能原理，Moore等提出多震蕩器系統假說(multiple oscillator system，MOS)，認為哺乳類動物的生物節律是由多級震蕩器的協同作用所產生和調制的，并指出視交叉上核(SCN)是此震蕩器的重要成分，稱為主震蕩器［2-3］。該處的神經元中一組與生物節律有關的基因(稱為近日鐘基因)在自身表達調控形成一個自激振蕩的環路而不斷的自激振蕩下去，這種自激振蕩過程完成一個周期大約要24 h，形成了近日節律，然后通過傳出途徑將這種自激振蕩產生的近日節律傳導出去，形成機體各種生物變量(如行為、生理、代謝等生物變量)的近日節律。環境中的各種授時因子需要通過它的耦聯作用才能產生致同步作用。在體和離體實驗均已證實SCN神經元呈周期約為24 h的晝夜性變化。光信號和某些化學物質(如褪黑素等)可導引SCN的節律性活動。因此，SCN又稱為節律的“中樞起搏點”。

1.2 松果體(pineal gland，PG)

PG是近日節律的神經內分泌轉換器，主要通過PG細胞合成和分泌的褪黑素(melatonin，Me1)參與近日節律調控［4-5］。由于存在視交叉上核(SCN)-室旁核-PG的纖維通路，Mel的合成在SCN的調控下呈現明顯的晝低夜高節律性。Mel經循環通路到達身體各個部位，與 Mel受體結合后，才能有效調節24 h時相效應。Mel可分布于包括SCN在內的廣大范圍的中樞神經系統、視網膜、副淚腺、腸道、肝、腎、脾、性腺、胸腺、外周血細胞等，它不僅參與調節這些器官系統的功能，同時將外界光照周期信號更為有效地以近日節律的形式輸送到體內各個組織和器官，所以PG被認為是神經內分泌轉換器。而Mel又可通過SCN中Mel受體反過來作用于SCN，從而調節機體的近日節律。所以Mel被稱為內源性的授時因子。PG中Mel的表達呈晝低夜高的趨勢，該表達趨勢可能與其內的鐘基因(Clock、NAT、Per等)調控有關。

2 近日節律導引的研究

在自然環境調節下，生物體的活動性總是與環境變化相同步，兩者間形成固定的聯系。近日節律雖然是內源性產生的，但受環境因素的影響。研究表明，光照、溫度、飲食、社會因素、多種化學物質(如激素、維生素、氨基酸、血清等)對近日節律都具有重新調節設置的作用［6-8］。當機體受到環境中某些因素的刺激時，近日節律會發生一定的變化，主要是節律相位轉移，表現為超前或滯后。機體節律因外界環境刺激而發生的相位改變，稱為相位反應。刺激因子性質不同，影響相位反應的方向(超前或遲后)和大小(相位移動的時間長短)不同。

2.1 近日節律導引機制研究

近年來研究發現，環境授時因子對近日節律的導引作用是通過兩種不同的方式實現的，一種是環境授時因子(如光暗周期等時間信息)通過視網膜的非成像感光系統—晝夜光感受系統，感受明暗周期光信號變化，并經視網膜丘腦下部束(RHT)途徑作用于SCN，而對內源性節律產生導引作用，這一模式稱為視網膜光性傳感模式(retinal photo transduction，RP)，通過這一途徑發揮導引作用的授時因子稱為光性授時因子。這一模式對內源性節律導引的特點是光信息在受試者主觀夜間(subjective night)起作用，在夜間的前半期引起相位滯后，而在后半期引起相位超前。其傳入途徑是視網膜丘腦下部束(Pd-IT)，該束影響SCN的遞質被認為是興奮性氨基酸谷胺酸、天門冬胺酸。光周期是影響近日節律基因表達進而調控生物節律的主要環境因子，它們對生物鐘基因表達的調控機制存在著保守性和特異性。

另一種模式是視網膜外的非光性時間信息，如社會因素、視網膜外的光刺激、食物、社會因子、藥物、特定的行為活動等，對SCN的作用可能是通過視網膜外的途徑而實現，這種模式稱為視網膜外光傳感模式(extraocular photo transduction，EP)，這一途徑可能是經神經和體液光受體傳導(humoral photoreceports，HP)而實現的，外側膝狀體間小葉(intergeniculate leaftlet，IGL)在EP模式中的神經傳導中起重要作用，IGL通過膝丘束(genicu lohypothalamic tract，GHT)作用于SCN。這一模式對內源性節律導引作用與RP模式剛好相反，其作用主要在白天，在受試者主觀白天(subjective day)引起相位超前作用，在夜間，特別是在后半夜引起相位滯后。

2.2 近日節律的導引研究

2.2.1 光信息導引節律的研究

早在19世紀50年代，Pittendrigh就發現果蠅羽化在持續黑暗中沒有明顯的節律，然而，其節律可以被光誘導。通過單個短暫的脈沖光照，果蠅羽化出現明顯的節律。這是最早的有關光照調節近日節律的研究。隨后Pittendrigh和De-Coursey等測定了動物近日節律對光照刺激相位反應，并作出了相位反應曲線，其相位反應的模式為在主觀白天，對光線沒有明顯的反應，稱為不應區;主觀夜間的早期給予光刺激可引起相位滯后，在主觀夜間的后期給予光刺激則引起相位超前。Lewy和他的同事們證明了明亮的白光在夜間能夠抑制人體Mel的分泌，使夜間人體Mel的水平與日間持平從而可以調節人體的近日節律，他們通過該原理來治療季節性情緒紊亂癥。后來，研究發現不同的光照波長可以對Mel合成產生不同的影響，短波光源相對于長波光源更容易影響人體的近日節律。Wright等［9］用不同波長的LED的光源與標準光源分別對健康志愿者進行夜間2 h的光照，次日收集唾液標本，觀察其夜間唾液中Mel分泌的水平及時相變化。結果顯示，光刺激下可出現顯著的Mel分泌抑制，藍/綠LED光源產生最大抑制，這表明不同波長的光對近日節律的影響效果不同。

人體在近日節律的生理變化中，體溫的變化是一個重要的方面。在夜間睡眠時人的核心溫度下降，而在白天覺醒時體溫則升高，研究者也常常通過檢測體溫來間接反映近日節律的變化。Morita和Tokura［10］的實驗表明：人體在夜間睡眠前暴露于高色溫光源，能明顯抑制夜間體溫的下降和Mel分泌的升高，而同樣照度的低色溫的紅光抑制作用不明顯，這說明不同的光源色溫對近日節律的影響是不同的。在國外，利用光刺激來調節民航飛行員的近日節律、提高警覺性，從而來保障飛行任務的完成。美國科學家也利用光刺激來調節機體睡眠和近日節律，打算將該措施應用于調節太空中宇航員的生物節律。

2.2.2 非光信息導引節律的研究

近10余年來時間生物學在非光性相位轉移方面研究進展很大，人們發現一些藥物、食物、社會因子、某些新異的環境、特定的行為活動等刺激都能導引節律相位的轉移［6-8］，其位相響應曲線(PRC)與光性轉移迥然有別，主要表現為在受試對象主觀白天引起相位超前作用，在夜間，特別是后半夜呈現相位滯后。其中對于5-HT1A/7受體亞型激動劑82-OHDPAT的研究較為成熟，Shibata等［11］證實82-OHDPAT導引的相位反應與經典光性反應模式截然不同，呈典型的非光性反應，表現為在主觀白天中午引起相位超前，在主觀夜間的后期引起相位滯后。是目前常用于研究非光性授時因子的經典藥物。我國研究者開展了用針刺來調節近日節律的研究，魏焦祿等［12］的研究表明針刺是一種授時因子，可以引起金黃地鼠近日節律的相位改變，于CT6、CT9電針導引金黃地鼠自發活動相位超前，而在CT18、CT21則使其相位遲后，其余時相點無明顯相位轉移作用。

3 展望

采用各種導引因子來導引人體的近日節律有著廣闊的應用前景，如應用在：時差綜合癥;輪班工作;抑郁癥;季節性情感障礙;特殊職業節律的導引，如航空航天專業、潛艇專業領域、航海領域(如長航)等。在特殊職業中進行節律的導引，主要目的在于通過節律的調節使機體內部的節律與工作環境同步，從而保持人體的作業效率。

分子生物學的誕生把生命科學和醫學從宏觀帶入了微觀世界，引起了生命科學的一場革命。在基礎理論研究方面，雖然目前近日節律的生物基礎已經基本明確，但更深入的機制尚待進一步闡明，如在中樞振蕩器和外周振蕩器中的近日節律基因如何被調控、其中存在哪些信號傳導通路等。這些都需要依賴日新月異的分子生物學手段來實現。

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R338.5

A

1009-0754(2012)01-0061-03

海軍醫學研究所所基金(10HY51)

200433 上海，海軍醫學研究所航空醫學研究室(王慶敏、時粉周、沈俊、劉秋紅、戴圣龍)，實驗動物中心(唐瑛)

1.3 外周振蕩器

不僅下丘腦存在晝夜振蕩器，外周器官如肝、腎、淋巴結等均可表達一種或多種生物鐘基因，存在外周振蕩器。外周振蕩器自振蕩產生近日節律，但是外周的近日節律通常受中樞近日節律的調控而與中樞同步。

2011-04-08)

(本文編輯：林永麗)