由我國臨床試驗用藥物管理存在的問題引發的思考

肖 妤，曾代文，嚴曉梁，陳 達，胡 綱

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院藥物臨床試驗機構，四川 成都 610072)

1747年，英國學者Lind進行的一項有計劃的同期對照研究證實了橘子和檸檬治療壞血病的價值，開辟了現代臨床試驗的先河。至今，臨床試驗在全球范圍內已有200多年的歷史。作為新藥上市前的最后一道關口，如何科學地評價藥物的療效和安全性，并證實和揭示試驗用藥物的作用及不良反應，都將作為藥品監督管理部門新藥評審和批準的重要依據。

試驗用藥物作為整個試驗的核心，對試驗結果的可靠性起著至關重要的作用。為了規范臨床試驗過程，確保科學可靠，保護受試者的權益并保障其安全，我國食品藥品監督管理局在2003年發布了《藥物臨床試驗質量管理規范(GCP)》［1］，并在第十章第56～60條中對試驗用藥品的管理做出了相關規定。

盡管國家有詳細而嚴格的規定，各臨床試驗機構、申辦方及監督管理部門均認真參照執行，臨床試驗用藥物管理上仍然存在著很多漏洞。筆者通過查閱文獻、調研，結合參與國內臨床試驗項目注冊核查、機構認證及復核檢查的實際情況，將收集到的主要問題歸納如下，并引發對試驗用藥物管理模式的思考。

1 試驗用藥物涉及醫院、機構及申辦方的管理問題

1.1 仍采用專業內藥物管理員管理藥物的傳統模式 國內醫院的臨床試驗機構除少數成立臨床試驗專用藥房統一管理藥物外，大部分機構仍采用專業內藥物管理員管理藥物的傳統模式。專業內藥物管理員一般由護理人員擔任，由于臨床工作存在著特殊流動性，人員常常會隨著項目的更新及科室工作的交接而變動，很少有專業是固定藥物管理員管理臨床試驗用藥物。如果藥物管理人員相對不固定，需要反復投入大量的人力和時間在GCP的系統培訓上，熟悉與試驗用藥物相關的各種法規、管理制度、SOP及實際操作，大大增加了運行管理的成本及資源浪費。另外，專業內不論是由護士或是醫生管理試驗用藥物，即使參加了多個臨床試驗擁有較為豐富的實踐經驗，在藥物及藥品管理的學歷背景和專業性方面仍缺乏系統的知識。

1.2 申辦方向醫院遞送試驗用藥物環節問題多 通常申辦方都會使用物流遞送試驗用藥物至醫院，但是國內物流公司資質、服務質量參差不齊，真正能做到專業運送的公司并不多。大部分申辦方對物流公司的選擇上存在著隨意性，一方面在與物流公司交接藥物時缺乏必要的溝通，未對試驗用藥物的運送條件做出要求;另一方面，部分物流公司不夠專業，運送過程中不能嚴格執行應允申辦方要求的保存條件。最終，由于不按要求的溫濕度保存或冷藏藥物，快遞至醫院后隨意將藥物放置于收發室未及時聯系藥物管理員領取，導致試驗用藥物的穩定性和有效性在遞送過程中大大降低，甚至變質，引發藥物安全性問題，影響臨床試驗的進展與質量。因此，申辦方需要重視這些問題的發生，并多與機構、藥物管理員交流，協調遞送環節的問題。

1.3 試驗用藥物與藥檢報告的一致性存在問題

申辦方提供給臨床試驗機構備案的藥檢報告信息與醫院實際接收到的藥物批號不一致，可能存在著批號的更新未及時增補的情況，或者提供的是藥物I期臨床試驗的藥檢報告書及準備進行II期臨床試驗的試驗用藥物［2］。

1.4 試驗用藥物的包裝、標簽缺乏規范性 國內一些不夠規范的臨床試驗用藥物包裝、標簽不符合GCP的要求，例如:包裝和標簽上未注明劑型、規格、批號、效期及數量，包裝盒上未注明“臨床試驗用藥”字樣，特別是涉及到基礎用藥、補救藥物的試驗，申辦方未使用臨床試驗標準包裝而延用原包裝，造成受試者漏服、錯服藥物。關于國際多中心臨床試驗，雖然相對規范，仍不能忽視藥物的包裝問題，我們曾發現在一項糖尿病的國際多中心臨床試驗中，藥物包裝上印有2個不同的有效期，而2個效期間相差了4個月的時間。這些問題都有待申辦方提高專業意識、研究者提升警惕性以解決。

1.5 試驗用藥物補給不及時影響多 申辦方未及時回收并補給即將或已過期的試驗用藥物，造成試驗進度受影響。部分申辦方為趕在效期前結束試驗，要求將該中心未入組的病例轉入其他提前完成試驗的中心，一方面造成研究者的不滿，一方面可能因某中心病例數過多導致統計數據上中心效應及偏倚。另外，部份提供補救藥物和基礎治療藥物的臨床試驗，藥物已用完卻未及時補給，這些問題都會對試驗結果造成影響。

1.6 試驗用藥物的保存、發放、回收過程問題多 如:①缺少接收記錄。藥物管理員在接收申辦方遞送的試驗用藥物時，未核對并登記劑型、規格、批號、效期、數量等。

②藥物分發不當。未按隨機編號入組，入組日期與編號順序不符，未按藥物編號依入組時間順序發放藥物。有的中心將藥物分發給幾個研究者，由研究者發給各自入組的受試者［2］。③數據缺少審核。CRF表上填寫的藥物發放、回收數量與試驗用藥物發放、回收登記表上數據不一致。④試驗用藥物沒有嚴格按照方案要求儲存，沒有按時記錄溫、濕度。

⑤與臨床工作結合不夠嚴密。住院病人醫囑或病程記錄上，沒有體現試驗用藥物的給藥情況或者記錄不完整［2］。⑥臨床試驗知識匱乏導致的問題:試驗用藥物回收數量遠低于理論回收數量時，藥物管理員未及時向研究者、機構、申辦方或倫理委員會報告依從性差及方案違背情況。

2 關于臨床試驗用藥物管理模式的思考

2.1 建立以臨床試驗用藥房為中心樞紐的全院臨床試驗用藥物專人、專職、集中管理模式 在醫院設置臨床試驗專用藥房，建立“臨床試驗發藥窗口”，配備1～2名藥師專人、專職管理試驗用藥物，從接收、保存、發放、回收、銷毀過程實現一體化管理。

2.2 由臨床試驗用藥房的專職藥師嚴格控制試驗用藥物的準入 實踐經驗告訴我們，將試驗用藥物的準入交由專業的藥師管理是最為安全、可靠的。藥師經過長期、系統的藥品管理法規培訓，擁有較強的藥品安全意識，在接收試驗用藥物時會仔細的驗收藥檢報告、包裝及標簽是否符合國家法規的要求，嚴格的檢查藥物在遞交過程中是否按要求保存，對藥品的準入控制有很強的安全意識。而專業內的醫生或護理人員在管理藥物時，需要兼顧臨床工作無暇顧及細節，從工作性質上來講并不是這項工作的最佳選擇。因此，筆者認為試驗用藥物在進入醫院的環節，必須先經過臨床試驗用藥房藥師的審核，藥師能夠利用藥學專業知識，靈活應對并解決文章前段提到的試驗用藥物管理問題，包括試驗用藥物與藥檢報告不一致、試驗用藥物的包裝及標簽缺乏規范性、試驗用藥物補給不及時等。只有把好試驗用藥物準入的第一道關口，整個試驗才能有序的進行下去。

2.3 由臨床試驗用藥房專職藥師負責試驗用藥物的發放、回收、保存 這一過程的管理將是未來發展的趨勢。醫院的試驗用藥物應由臨床試驗用藥房專職藥師保管，并通過窗口向受試者發放及回收。這種方式能實現試驗用藥物接收、發放、回收、溫濕度等各項記錄表格的集中管理;藥師會更加自律地定期盤點試驗用藥物發放、剩余數量及有效期，及時通報3個月內到期及過期未回收的試驗用藥物，第一時間提示申辦方補給藥物;專人管理能夠有效地保證試驗用藥物的隨機、有序發放;藥師會提示專業注意核對藥物發放、回收數量，確保數據的一致性;鑒于專業的敏感性，藥師會更加及時地向機構反饋專業內藥物使用中出現的問題，例如藥物實際回收數量與理論數量偏差大導致的依從性差、方案違背;最重要的，臨床試驗用藥房藥師具有獨立性，能起到監督專業研究者使用試驗用藥物真實性的作用，預防、避免試驗造假等行為。諸多優勢顯示，由臨床試驗用藥房集中管理的模式將是試驗用藥物管理未來發展的趨勢所在。

2.4 醫院應加大對臨床試驗用藥房的投入 盡管各大臨床試驗機構對臨床試驗用藥房集中管理試驗用藥物的模式表示贊同，但由于種種限制，國內設置獨立的臨床試驗用藥房的醫院很少，真正實現所有臨床試驗藥物均由臨床試驗用藥房專人發放、回收的醫院更是少之又少，這些都與醫院對臨床試驗機構發展的認識及投入力度息息相關。如果醫院能夠加大對臨床試驗用藥房人力、物力的投入，配備臨床試驗用藥房并開設“臨床試驗發藥窗口”，增加試驗用藥物保存所需的低溫冷藏設備，藥房內配備至少2名固定、專職的藥師輪換管理試驗用藥物，實現所有臨床試驗用藥物均通過臨床試驗用藥房接收、發放、回收、銷毀，必將對整個臨床試驗的規范化管理進程發揮至關重要的作用。

2.5 臨床試驗用藥房需要監督、管理和培訓 臨床試驗用藥房集中管理試驗用藥物的模式能夠起到監督專業內藥物使用的作用，但是誰又來監督臨床試驗用藥房的工作呢?臨床試驗機構的管理人員應該承擔這項任務。機構可將不同形式的質量控制融入臨床試驗用藥房的管理中，不論是藥房質控自查還是機構質控檢查，機構管理人員應多與藥物管理員討論、分析實際運行中存在的問題，不斷更新試驗用藥物的管理制度及SOP、優化試驗用藥物的記錄表格。此外，臨床試驗用藥房藥師的培訓也是不可忽視的，只有不斷的學習、多思考，才能建設更高的平臺。臨床試驗用藥房的藥師應參加所管理試驗用藥物的項目啟動會，熟悉藥物的種類、劑型、劑量、包裝、保存條件、回收及銷毀的注意事項，了解試驗用藥物的性質及可預見的不良反應、毒副反應。有特殊操作如IVRS系統發藥或對藥物有特殊保存要求的臨床試驗，應主動、積極地參加專題培訓。

2.6 臨床試驗用藥房集中管理試驗用藥物的模式優勢突出，但非完全適用于所有臨床試驗 多年來，我院一直采取著由臨床試驗用藥房藥師或專業內藥物管理員發放、回收試驗藥物的雙重管理模式，并慢慢摸索、總結著其中的利弊。盡管我們非常認同藥房發藥的模式，某些隨訪頻率太高、周期冗長、病例數龐大、操作過于繁瑣(例如IVRS系統發藥)或者需要特殊溫度保存的臨床試驗，建議可由專業內藥物管理員從臨床試驗用藥房一次性領取藥物并負責管理。這樣的操作，可大大緩解臨床試驗用藥房巨大的工作量，避免低效率、重復操作，縮短受試者領藥、用藥時間，保證合理用藥。因此，臨床試驗用藥房的管理模式不能死板的套用，應靈活、機智地根據每個項目的情況具體分析，使用最優化的管理方式。

3 結語

真正實現以臨床試驗用藥房專人、專職、集中管理為主體的試驗用藥物管理模式，是一項需要長期努力、多方協調才可能達成的目標。這個模式的運行，必將帶動臨床試驗質量規范化管理的進程，縮小我國臨床試驗與國外臨床試驗的差距，開辟一條適合我國國情、特色的管理方式。

［1］國家食品藥品監督管理局.藥物臨床試驗質量管理規范［S］.2003.

［2］崔嵐，呂琳，戴志凌.藥物臨床試驗過程中試驗用藥品管理的若干問題［J］.中國藥房2010 ，21(9):820.