食藥用菌保健金字塔模型對增進人類福祉的作用(三)

張樹庭 Solomon P.Wasser

(1.國際蕈菌生物技術服務中心,香港中文大學生物系,香港。2.國際生物多樣性與真菌生物技術中心,海法大學自然科學院進化研究所進化與環境生物學系,以色列,海法;烏克蘭國家科學院國家科學院霍洛德內植物研究所,烏克蘭,基輔)

6 蕈菌作為膳食補充劑

大多數蕈菌制成的產品一般不作為真正意義上的藥品或者中藥,而是當作一種特殊種類的產品,并具有各種各樣的名稱：膳食補充劑、補品、功能性食品、營養藥、滋補藥、植物營養素、真菌化學制劑、生化預防劑、設計師食品等[14,40,41]。

這些術語在不同的國家,因產品的管理標準不同,其涵義不盡相同。美國1994年 《健康與教育法令》(DSHEA,Dietary Supplements Health and Education Act)中出現 “功能性食品”一詞[42],但沒有得到法律承認,也不為消費者所普遍接受,而只是作為營養學上的一項定義。“營養藥”和 “滋補藥”這兩個名稱也局限于營養學和自然科學學科內,并未在法律和相關標準中得以體現。按照美國食品和藥物管理局(FDA,Food and Drug Administration)特殊營養品辦公室規定,“藥膳”一詞在某些情況下,是專指進入腸內消化的食品和患兒食品[43,44]。

膳食補充品是指從食物、植物和蕈菌 (真菌)中提取、沒有經過更進一步改質的產品,這些產品因具有某些促進人體健康的功能而有別于普通食物[45]。膳食補充品中包含以下一項或多項的膳食特點：①含有維生素、礦物質、氨基酸、草本或其他植物性成分;②是一種可食用的物質,用來補充總膳食攝入量,通常以膠囊、粉劑、軟膠囊或膠帽的形式攝入,而非作為傳統的日常飲食食材 (《健康與教育法令》,國際公法103-417,1994)。補品很容易進入人們的日常生活,是喚醒消費者營養滋補意識和促進形成健康生活方式的第一步。食藥用菌膳食補充品金字塔模型目前已經發展成熟,就像食物金字塔模型,有其自身的規則。

與此同時,人們對各種生理疾病的傳統療法的興趣,及對具有眾多生物活性的食用菌產品的認識提高,催生了區別于營養保健品、功能性食品和藥品的 “蕈菌營養藥”[14,25,32,36]。蕈菌營養藥是干制或提取自蕈菌菌絲體、子實體或培養液的精制或部分精制成膠囊或片劑等形式,具有潛在治療作用的一類膳食補充品。經常服用可以增強人體免疫力,提高對疾病的抵抗力,并在某些情況下,促進病患康復。因此,作為免疫增強劑,蕈菌制劑能增強宿主的生物反應[46～50],被稱為生物反應調節劑 (BRMs)。

“營養藥”一詞比生物反應調節劑更廣泛、更好地體現了這類物質的特性。在此背景下,“生物反應調節劑”這一術語的另一缺點是,不能體現蕈菌制劑具有許多特殊的生理效應,如降低血液中的膽固醇或保肝護肝活性[25,36,37,40,41,46,50,51]。目前市場上有幾種類型的食藥用菌產品：①人工栽培的子實體粉末,子實體熱水或酒精提取物,或提取濃縮物與子實體粉末的混合物;②干燥并粉碎由蕈菌菌絲體、培養基質和來自半固體培養基 (多為谷物)的蕈菌原基組成的混合物;③發酵罐中液體深層培養的菌絲或其提取物;④干燥并粉碎野生蕈菌子實體制成膠囊或片劑。

毫無疑問,以藥用蕈菌為基礎生產的產品可以作為優良的膳食補充品 (DSs)。蕈菌膳食補充品的種類繁多,但目前大多數蕈菌供應商和經銷商在產品的材料來源、制作方式及成分方面提供很少的或各不相同的信息,蕈菌膳食補充品領域距離規范化和標準化還很遠[50]。這一領域所面臨的困難還在于,蕈菌補充品所屬的膳食補充品本身缺乏國際監管標準,沒有相關標準保證產品的質量和安全,迫切需要生產商提高并控制產品質量,以增強并維持消費者的信心[25,32,37,40,41]。一些國家的有效監管是基于3類系統,即食品、藥品和膳食補充品 (或其他名稱);而另一些國家,將膳食補充品 (或其他名稱)列入基于更寬泛的2類系統中加以監管,要么是食物,要么是藥物。

最近,開發藥用菌產品作為膳食補充品或功能性食品越來越受歡迎。隨著膳食補充品和藥用菌產品的確立,隨之而來的是其安全性、標準化、規章、功效及作用機制等重要問題。

6.1 源自藥用菌的膳食補充品的安全性與多樣性

產品安全是任何規章管理措施的核心。產品可能具有明顯的或者潛在的有益效應,或者利用賦予的健康概念所產生的安慰效應。但不管如何,產品的安全一定要盡可能徹底地進行驗證。

藥物能影響身體功能,如免疫反應、血壓、利尿等,或稱為藥物效用學治療劑,是評估膳食補充品的一種方法。藥效學研究在一定時間內的一種干預對生物產生的效應范圍。具有治療活性即意味著在足夠高劑量時缺乏安全性,這也意味著蕈菌制劑像其他任何藥物制劑一樣,不會僅有藥效而沒有毒性。完全安全的制劑是沒有任何活性的[25,32,50～52]。

由于使用歷史悠久,人們普遍認為很多植物和蕈菌是安全的,例如靈芝,2000年前的中國古典醫學《神農本草經》(東漢時期中藥著作)中即有描述[53]。

然而,安全對藥理學家而言是一個相對的概念,與公眾所認為的 “絕對的安全”的概念非常不同。在這里,我們列出為什么不能僅僅因為人類使用蕈菌的傳統文化已延續了很多個世紀,便理所當然地認為所有蕈菌膳食補充品是安全的理由。

從歷史角度考慮,傳統意義上的 “安全”與現代的 “安全”是很不同的。首先,當今發達社會的死亡率模式與古代已有很大不同。死亡 (在某一年齡死亡的可能性)在社會中是動態變化的。日本現在的平均壽命高于80歲,但在中世紀的中國,這一數字要減少20年。這兩個數字不能反映最長壽命,僅反映死亡的平均年齡。其次,古代的藥物使用者缺乏有效的方法對具有長期或慢性毒性的藥物進行評估。然而,可引為鑒戒的是,應用多個世紀的藥用植物,已證明具有慢性毒性。其中一個例子是具有毒副作用的卷邊樁菇Paxillus involutus(Batsch.：Fr.)Fr.,其在歐洲曾被廣泛使用,目前一些地區仍在食用。卷邊樁菇綜合癥只在1971年有描述[54],事實上,這是一種自身免疫性溶血性貧血。病人如果長期 (有時數年)食用卷邊樁菇,有時可能會在食用后短時間 (一兩個小時)內發生卷邊樁菇綜合征。在一種未知結構的抗原刺激下發生嚴重的免疫反應,造成如腹瀉、黃疸、少尿、無尿、血紅蛋白尿、腎痛等癥狀[50,54,55]。

現在很多傳統蕈菌產品的市場銷售方式明顯不同于過去。當今,蕈菌作為食材被大量、經常食用,或以提取濃縮物的形式,與合成藥物同時服用。在中國古代,不能像現代這樣從香菇中提取更具活性的純多糖作為膳食補充品。值得一提的是,提取31 g香菇多糖需要200 kg的鮮香菇[56]。這使得與傳統 “安全”的蕈菌相比,其不良影響的可能性增大。

此外,傳統上,很多蕈菌或蕈菌制劑是在特定條件下作為治療藥物而服用,而現在往往作為預防性制劑在市場上銷售。在許多情況下,膳食補充品的理念,是確保在沒有任何指定條件下服用也不會影響人體健康。

最后,依賴于傳統使用方法的安全指示也隱藏危險,換句話說,我們能從古代得到的信息很少。Huxtable[52]最近進行的歷史資料分析顯示,在許多情況下,歷史資料所提供的信息相互矛盾或含糊不清,如可能在同一頁中出現具有急性毒性的信息與使用建議,植物的鑒定名稱有時也可疑。中醫資料數千年來廣泛相互傳抄,描述的癥狀往往籠統模糊 (如脈象或肝病)[50]。

除個別營養素存在直接毒性問題外,膳食補充品還可能存在會導致營養失衡或與其他藥物產生不良反應等問題。很多問題與使用高劑量的單一營養素相關,其發生的作用可能是導致另一種營養素相對缺乏。已有很多比蕈菌衍生產品更常見的膳食補充品的研究實例,如高含量的鈣抑制鐵的吸收[57];葉酸可掩飾維生素B12缺乏癥的血象,如果不及時治療,可能會導致不可逆的神經損害,葉酸還會與抗驚厥藥物產生不利的相互作用[58];補充大量的鋅,會降低銅的吸收水平,削弱免疫反應,降低高密度脂蛋白膽固醇水平。

因為在蕈菌制劑的安全性方面,我們缺乏很多嚴格的科學實驗數據,而只能在現有的科學知識基礎進行推測。使用蕈菌膳食補充品 (非草藥制劑)在安全方面的明顯優勢如下：①絕大多數用于生產膳食補充品的蕈菌為商業化種植 (而不是在野外收集),確保了品種的正確無誤和純正。在許多情況下,這也意味著遺傳一致性。②蕈菌很容易無性繁殖,因此保持了后代的純正性。其菌絲體可以保存很長一段時間,并且在經相當長的時間后,可以檢查遺傳和生物化學的一致性。③其主要優點是很多蕈菌能采用液體深層發酵方式培養菌絲體[50,59]。

張樹庭[48]曾建議采用5個 “G”指導方針,以提高蕈菌產品質量。雖然原文最初是針對蕈菌子實體,但其仍然適用于其他形式培養 (如液體培養)的蕈菌產品：

(1)GLP(良好實驗室規范)。必須使用經驗證的蕈菌菌種;必須明確記載其來源和特性,在無污染和無退化情況下正確保藏。

(2)GAP(良好農業規范)。生長條件必須清楚明確,培養基不含重金屬,配方保持一致、穩定,生產環境包括空氣應未受污染并具備良好的衛生條件。產品應在成熟度最佳時收獲,并確保沒有病害。

(3)GMP(良好生產規范)。過程參數必須加以記錄并保存。應持續監控提取的溫度、持續時間和使用溶劑的百分比。

(4)GPP(良好的生產實踐)。必須進行以下測試：對產品作有機成分和重金屬含量的化學分析;對微生物的種類及數量進行分析,確定產品是否在安全范圍內;確保產品成分標準化。

(5)GCP(良好臨床試驗)。必須安排醫療從業人員進行高質量的雙盲臨床試驗 (指研究對象和研究者都不了解試驗分組情況,由研究設計者安排和控制全部試驗),以確保標準化,并確定有效治療特定的健康問題的產品配方及其適當劑量。

第五個 “G”對膳食補充品開發者來說是有些問題的。一旦臨床試驗證實產品對人體具有生物活性,該產品即屬于未經批準的活性藥物。在產品獲得核準之前,由于其含有的未經批準的藥物成分,在市場上是禁止銷售的。藥品審批的費用極其昂貴,并需持續數年,因此當產品被批準時,制造商可能已失去他們的商機。這個問題需要大型制藥公司進行臨床試驗,而這些公司不能從事傳統膳食補充品的研究。膳食補充品開發者不希望把一個健康類產品轉到醫藥類的另一個原因是,一些衛生機構如美國食品和藥品管理局,除明確定義的具有專利的分子化合物外,不批準提取自菌絲體或子實體的分子混合物。一方面,大多數的膳食補充品營銷者會很樂意銷售沒有印刷健康聲明的蕈菌產品,他們將在互聯網上或通過口口相傳在國外市場宣傳產品;另一方面,也許會出現一個,甚至幾個比目前作為食物的食用菌產業具有更大經濟價值的全新產業。

2004年,美國食品和藥品管理局公布名為 《植物藥物產品》[60]的行業指導原則。該指導原則說明一種植物藥何時可被列為非處方藥物銷售,美國食品和藥品管理局法規何時要求進行新藥申請批準銷售。此外,該指導原則提供了關于提交植物藥產品 《研發新藥申請 (INDs)》的官方指南,包括目前在美國作為食品合法銷售的傳統食品和膳食補充品。植物產品的標簽須注明含有植物作為配料。植物產品可以作為食品 (包括膳食補充品)或藥物 (包括生物藥劑)。這里的 “植物”包括植物性材料、藻類和大型真菌,不包括發酵產品 (如蕈菌液體深層發酵提取物)。另外,植物藥的成分不包括高度純化的或化學修飾的植物衍生物。據作者所知,還沒有一種蕈菌植物藥在美國進行臨床試驗。

6.2 作為藥用菌的膳食補充品尚遺留的問題

遺憾的是,藥用蕈菌的膳食補充品領域的標準仍然處于初級階段,包括對膳食補充品生物活性功效的認識不足等。我們還沒有生產和測試藥用菌產品的國際公認的標準和規程。只有有了合適的標準和規程才能保證產品質量,在藥用菌產品缺乏質量一致性的情況下,商業化藥用菌制劑的成分和有效性就會存在很大的差異。而目前仍然不清楚藥用菌生物活性功效是由于單個成分引起的還是多成分綜合作用導致的。目前沒有充分數據證明,子實體、菌絲體和提取物哪種成分更有效?是簡單的子實體、菌絲體干燥粉,還是熱水、酒精或水醇提取物有效?粗提物和精提取物 (分離組分)哪種更有效、安全性更高 (如一些公司正在銷售灰樹花D組分和靈芝GLPS組分)?藥用菌提取的低分子量化合物的作用目前仍不清楚[14,25,32,50]。

是將2～10個不同品種的組分或提取物混合于單一藥片有效,還是單一品種分別制片有效?怎樣才能評估集多個蕈菌品種于一體的產品的有效性 (“獵槍”方法)?鑒于蕈菌產品可能是細胞因子刺激劑,因小孩的免疫系統發育尚不成熟,從什么年齡開始可以食用?對于孕婦和哺乳期婦女而言什么劑量是安全有效的?如果沒有足夠具體的藥用菌膳食補充品的推薦食用標準 (包括精確的劑量和用法),則需進行極其嚴格的調查。一些研究表明,太高劑量會導致免疫脅迫,太低的劑量則不能引起免疫反應。進一步說,食藥用菌膳食補充品的主要問題是其廣泛的變化性,缺少生產標準及關系產品質量安全的必要檢測規程。目前很多商業化的蕈菌產品還沒有標示活性成分[14,25,32,50]。

摻假的藥用菌產品非常普遍,如不同的靈芝種冒充靈芝 (Ganoderma lucidum),韌革菌冒充栓菌,不同的蟲草種冒充冬蟲夏草 (Cordyceps sinensis)。β-葡聚糖市場這一情況也很嚴重,市場上90%～95%的β-葡聚糖被認為是冒牌和摻假。假冒偽劣產品會導致許多負面影響,如導致腎病、急性肝炎、昏迷和發燒等。傳統中藥也有關于假冒偽劣產品導致神經系統、心血管和胃腸道等問題的報道[61,62]。

我們仍然無法解決一些知名的藥用菌產品的安全問題。例如,有一些來自日本醫院的報道稱,服用藥用菌姬松茸 (巴氏蘑菇)產品會導致肝功能障礙[63]。基于一項對灰樹花多糖提取物在乳腺癌患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示,灰樹花的功效比推測的更為復雜,既能增強又能抑制免疫功能[64]。

食用新鮮蕈菌的作用是什么?食用新鮮蕈菌能增加如人體血清中的抗-β-葡聚糖抗體等的含量。日本的Ohno研究團隊認為其能更好地防御病原真菌[65]。

目前仍然缺乏關于服用藥用菌膳食補充品及其相互作用,以及與其他藥物的相互作用的信息[14]。