新生兒缺氧缺血性腦病血清胰島素樣生長因子－1測定的意義

彭珊璐，馮國祝，王國香，李曉燕，張 莉

新生兒缺氧缺血性腦病 (HIE)是新生兒死亡和致殘的重要原因。近幾年來動物實驗和臨床研究發現，胰島素樣生長因子－1(IGF－1)在調控神經生長方面十分重要，對腦損傷有保護作用，能夠減輕缺氧缺血對中樞神經系統的損傷，防止神經細胞凋亡，有助于神經細胞受損后功能恢復，對神經組織生長發育起著非常重要的作用。HIE是一個多環節、多因素的病理生理過程，患兒對缺氧的耐受性存在明顯的個體差異。IGF－1在中樞神經系統中起重要作用，能夠保護神經干細胞，減輕HIE對神經組織的損傷，有助于神經功能的恢復［1］。本研究旨在探討患兒血清IGF－1水平與HIE的關系，為臨床監控提供可信的分子指標，以利于對癥治療，并為IGF－1作為今后HIE治療方案的調控靶點提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年1月—2010年10月我院住院的HIE患兒46例，診斷依據1996年修訂的《HIE診斷依據和臨床分度標準》，其中男24例，女22例;胎齡37.0～42.3周，平均38.5周;出生體質量2500～3800g，平均2750g;出生時均有窒息史，Apgar評分＜7分，窒息后24h內出現神經系統癥狀;輕度HIE 21例，中度14例，重度11例;入院時間為出生后10min～48h，平均36.65h。正常對照組48例，為同期于我院出生的健康足月新生兒，妊娠期間母親身體健康，無任何合并癥。其中男25例，女23例;胎齡37.0～41.3周，平均39.5周;出生體質量2650～3800g，平均2900g;Apgar評分8～10分，無窒息史及神經系統病征。兩組之間的胎齡、性別、出生體質量具有均衡性。

1.2 血清IGF－1含量的檢測 HIE組患兒在HIE急性期(出生后5d內)取靜脈血3ml;正常對照組于出生后取臍靜脈血3ml。血樣加入肝素抗凝，3000r/min離心10min分離血清，置于－20℃低溫保存待測。送廣州金域醫學檢驗中心檢測，定量檢測各組血清中IGF－1的含量。

1.3 統計學方法 應用SPSS 12.0軟件進行統計學處理，率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組新生兒血清ICF－1≤25μg/L所占比率比較 新生兒HIE急性期患兒血清ICF－1≤25 μg/L的例數為39例，所占比例為84.78%(39/46);正常對照組血清ICF－1≤25μg/L的例數為16例，所占比例為33.33%(16/48)，兩組差異有統計學意義 (χ2=25.61，P＜0.01)。

2.2 急性期HIE輕、中、重度新生兒血清ICF－1≤25μg/L所占比率比較 急性期HIE輕度新生兒21例患兒中血清ICF－1≤25μg/L的例數為17例，所占比例為80.95%(17/21);急性期HIE中度新生兒14例患兒中血清ICF－1≤25μg/L的例數為12例，所占比例為85.71%(12/14);急性期HIE重度新生兒11例患兒中血清ICF－1≤25μg/L的例數為10例，所占比例為90.91%(10/11)。3期患者血清ICF－1≤25μg/L所占比例比較，差異無統計學意義 (χ2=0.57，P＞0.05)。

3 討論

HIE的病理機制至今尚未完全闡明，但多數臨床研究和動物模型都顯示IGF－1在HIE發生后對腦部神經細胞具有重要的保護作用［2－3］。IGF－1是一種結構和功能都與胰島素類似的多肽類神經營養因子，對外周和中樞神經系統均有明顯的營養保護作用［4］。IGF分子體系包括IGF－1、IGF－2及其受體和相關結合蛋白，廣泛存在于早期發育的腦組織中，IGF－1通過各種信號轉導途徑發揮營養和神經調節作用。IGF－1可降低腦血管阻力，減少一氧化氮含量，由酪氨酸激酶介導迅速而特異地調控細胞的離子流向和鈣通道活性，從而防止神經細胞凋亡和HIE對腦組織的進一步損傷。

外周循環的IGF－1在缺氧缺血性腦損害后，可通過血－腦脊液屏障遷移至大腦并選擇性地積聚在下丘腦和丘腦前核［5］。本研究結果顯示，HIE患兒急性期血清IGF－1≤25μg/L所占比例明顯高于正常對照組的新生兒。筆者據此認為HIE發作時，患兒體內的IGF－1進行了重新分布。腦組織內為保護神經細胞發生應激反應，調集外周血中的IGF－1進入中樞神經系統，參與內源性保護機制。在腦部的生長發育期間，所有IGF分子體系的轉錄水平對腦缺氧缺血有關的代謝紊亂非常敏感，IGF－1基因表達的迅速減少可能與促使圍生期神經元的死亡和線粒體損傷有關［6］。當腦內IGF－1基因表達被抑制，就會導致IGF－1含量和下游信號分子的激酶活力下降，使正常膜電位不能維持，鈣通道異常，可能引發HIE的一系列病理改變［7］。有研究認為HIE后神經元的遲發死亡是因為神經營養因子IGF－1作為細胞存活信號喪失所致。另有報告在新生兒HIE過程中，IGF體系的平衡被破壞，血糖代謝亦隨之紊亂，持續的低血糖或高血糖狀態可能加重HIE對神經系統的損傷［8］。頸動脈結扎的新生鼠腦缺氧缺血模型也證明，在缺氧后短時間內，大腦半球IGF－1的mRNA表達水平開始下降，24h后明顯降低，72h后星形細胞中IGF－1的基因表達才逐漸被激活［9］。由此可見，新生兒HIE急性期，血清IGF－1向腦部的聚集，導致外周循環中IGF－1含量大幅下調，在HIE的病理生理過程中具有極其重要的生物學意義。在檢測中筆者發現，HIE患兒IGF－1≤25μg/L所占比例明顯高于正常對照組［10］，因而 IGF－1≤25μg/L可作為 HIE診斷的輔助指標，甚至可早期發現HIE的存在及其損害，為臨床早期干預、針對性治療提供有益的參考依據。

在恢復期，血清中IGF－1含量重新回到正常水平需要較長的時間［10］，本次實驗曾做HIE恢復期的IGF含量測定，總體含量仍偏低，但因家屬配合方面工作沒做夠，此次實驗沒收集足夠數量標本，不能做統計學客觀的科學的評價。體內、外的各項研究均表明，足夠水平的IGF－1對于腦缺血缺氧模型，可減少神經元損傷，延緩驚厥的發作，降低驚厥的發生率，并且無不良反應。在HIE之后，利于軀體感覺功能的恢復，避免形成腦皮質梗死，緩解神經元的進行性凋亡［11］。頸動脈結扎鼠腦實驗的MRI動態監測顯示［12］，無論是通過皮下注射還是腦室內給予IGF－1，都可以明顯減少腦缺血灶的體積，更有助于控制病情的惡化，促進缺血灶的恢復。但IGF－1的生物學效應發揮有一定的延遲，在結扎后30min后開始使用IGF－1，而其神經保護功能一般要在24h以后才能顯現，隨后即可維持在此水平。這一現象可能和IGF－1的活性需要IGF分子體系整體表達，包括IGF受體參與信號轉導途徑有關。從臨床的觀察結果，筆者發現HIE患兒在發病24h之內，其體內IGF－1含量正處于最低水平，而自身IGF－1含量的回升時間可能晚于24h，提示IGF－1亦可作為HIE治療的調控靶點，若在HIE治療早期令患兒體內的IGF－1含量即達到有效濃度，或許對整個治療和恢復過程以及改善預后都大有裨益，這也是本研究希望能在治療上提供理論依據的初衷之一。

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4 韓彩萍.胰島素樣生長因子－1的神經保護作用［J］.國外醫學(腦血管疾病分冊)，2005，15(1):46－47.

5 Satar M，Ozcan K，Yapicioglu H，et al.Serum insulin－like growth factor 1 and growth hormone levels of hypoxic－ischemic newborns［J］.Biol Neonate，2004，85(1):15－20.

6 Zhong J，Deng J，Ghetti B，et al.Inhibition of insulin － like growth factor I activity contributes to the premature apoptosis of cerebellar granule neuron in weaver mutant mice:in vitro analysis［J］.J Neurosci Res，2002，70(1):36 －45.

7 Rose A，Froment P，Perrot V，et al.The luteinizing hormone－releasing hormone inhibits the anti－apoptotic activity of insulin－like growth factor－1 in pituitary alphaT3 cells by protein kinase Calpha－mediated negative regulation of Akt［J］.J Biol Chem，2004，279(50):52500－52516.

8 胡淑芳.38例新生兒低血糖癥臨床分析［J］.廣西醫科大學學報，2004，21(6):900－901.

9 Popken GJ，Dechert－ Zeger M，Ye P，et al.Brain development［J］.Adv Exp Med Biol，2005，567:187 －220.

10 彭珊璐.45例新生兒缺氧缺血性腦病的血清IGF－1含量分析［J］.邯鄲醫學高等專科學校學報，2006，16(9):6196－6197.

11 An J，Miller OT，Waugh KM，et al.Insulin －like growth factor－1 improves somatosensory function and reduces the extent of cortical infarction and ongoing neuronal loss after hypoxia－ischemia in rats［J］.Neuroscience，2001，105(2):299 －306.

12 Schabitz WR，Hoffmann TT，Heiland S，et al.Delayed neuroprotective effect of insulin－like growth factor－ I after experimental transient focal cerebral ischemia monitored with mri［J］.Stroke，2001，32(5):1226－1233.