H型高血壓與心腦血管疾病關系的研究進展

羅 洋 綜述，李 倩審校

(皖南醫學院弋磯山醫院急診內科，安徽 蕪湖 241001)

高血壓是一種嚴重危害人類健康的慢性疾病，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)作為高血壓一種新的危險因素成為近幾年研究熱點。2010年版《中國高血壓防治指南》將高同型半胱氨酸(hyperhomocysteinemia，HHcy)即血漿 Hcy≥10 μmol/L 作為一種新的心血管危險因素被納入高血壓的危險分層中，而美國卒中雜志2011年發布的最新版腦卒中一級預防指南也將HHcy作為腦卒中一級預防中潛在的可以改變的危險因素［1］。我國學者研究發現我國高血壓人群血漿Hcy平均水平為15 μmol/L。一項6個城市研究中心的數據顯示，我國成年高血壓患者中伴有 HHcy者約占75%(男性91%，女性60%)［2］，H型高血壓患者數量增加較快。H型高血壓是誘發各種心腦血管疾病的元兇。Graham等［3］的大樣本流行病學研究證明，H型高血壓患者心血管事件發生率較單純存在高血壓的患者高出約5倍，較正常人高出25～30倍，還確證了H型高血壓患者的兩種危險因素高血壓和高同型半胱氨酸血癥在導致心腦血管事件上存在明顯的協同作用。因此H型高血壓與心腦血管疾病關系是必須面對的研究課題。

1 H型高血壓的發病機制

當前醫學界將伴有 HHcy即血漿 Hcy≥10 μmol/L的原發性高血壓定義為“H型”高血壓［4］。

引起Hcy升高的原因主要有:①Hcy是蛋氨酸代謝過程中的中間產物，過多攝入含蛋氨酸的食物可能導致血漿Hcy濃度增高。國內有研究將Wistar大鼠隨機分為正常飲食組(對照組)和高蛋氨酸飲食組(高蛋氨酸組)，對照組大鼠喂飼普通飼料，高蛋氨酸組大鼠喂飼含3%蛋氨酸的高蛋氨酸飼料，共8周，采用高效液相色譜法測定大鼠血漿Hcy含量，并用放射免疫非平衡法測定6-酮-前列腺素Flα(6-Keto-PGF1α)和血栓素 B2(TXB2)含量，結果發現與對照組相比，高蛋氨酸組血漿Hcy含量顯著高于對照組(P＜0.01)，是對照組的2倍以上，6-Keto-PGF1α含量顯著降低，TXB2含量顯著升高(P＜0.01)，且PGI2/TXA2比值均顯著降低(P＜0.05)，通過該實驗發現高蛋氨酸飲食可誘發雄性大鼠高同型半胱氨酸血癥，并導致 PGI2/TXA2失衡［5］;②Hcy代謝所需要的一些底物的缺失及酶的異常，如維生素B6、維生素B12與葉酸攝入不足，尤以葉酸攝入不足密切相關;③某些疾病狀態、腎功能不全、藥物因素等均可影響Hcy的排泄，如腎功能不全致含硫氨基酸排泄障礙;④甲狀腺功能減退;⑤與遺傳代謝有關。

目前研究［6］表明，Hcy通過損傷血管內皮細胞引起一氧化氮(NO)代謝障礙，氧化應激，刺激平滑肌增生，改變管壁彈性蛋白等，導致血管壁重構，收縮舒張功能異常，大動脈的僵硬度增加，高血壓形成，腦梗死發生。HHcy引發高血壓的機制可能為:①HHcy通過氧化應激反應，產生過氧化氫、羥自由基等自由基刺激血管壁，引起內皮細胞損傷，使內皮源性NO、內皮素(ET)等舒張血管的物質生成減少，削弱其舒張血管的功能［7］，血管擴張性降低，引起血壓增高;②HHcy通過內質網應激加速動脈粥樣硬化的形成［8］，促進脂質沉積于管壁，脂質攝取增加，泡沫細胞形成增多，此外，產生的炎性介質、生長因子、趨化因子等加速細胞與組織的損傷;③HHcy可促進平滑肌細胞的增殖和分化，使血管內膜中層增厚，血管舒張功能下降［9］;④HHcy能破壞正常的凝血機制，抑制凝血酶調節蛋白的表達，抗凝血酶活性受到抑制。

2 H型高血壓與腦卒中

我國H型高血壓患者數量增加較快，H型高血壓是誘發各種心腦血管疾病，尤其是腦卒中疾病的元兇。研究表明［10］，血漿Hcy水平在腦卒中患者中明顯升高。根據中國心血管病人群監測(WHO MONICA方案)最新發表數據，我國腦卒中仍以每年8.7%的速率增長［11］，腦卒中發病率遠遠高于其他國家，居亞太地區第一名，較美國高出1倍，男女性腦卒中發病率均高達27%，在腦卒中的多種可控因素中，高血壓和HHcy排在前兩位，二者具有顯著協同作用。研究表明，單獨存在高血壓或高同型半胱氨酸血癥的患者，腦卒中死亡的風險分別為正常人群的3倍和4倍，當高血壓同時合并Hcy升高時，腦卒中發生風險增加明顯，在中國人群中，Hcy每升高5 μmol/L，卒中風險相應增加59%。國內研究還發現，Hcy升高也使中風的危險性增加了87%;Hcy升高也能縮短血小板的存活期，提高其黏附性與聚集性，能夠引發腦血栓。Faraci等發現，Hcy水平升高，可抑制內皮細胞中二甲基精氨酸二甲基氨基mRNA的表達，間接抑制NO的舒張血管活性，并影響血小板膜抗體GPIIb/IIIa及蛋白C活性和減少內皮細胞組織型纖溶酶原激活物的結合位點數目，促進血液的凝集［12～15］。另外，Hcy還有神經毒性作用，Hcy通過激活細胞外信號調節激酶，興奮谷氨酸受體，參與氧化應激，影響甲基化，抑制酶活性等途徑對神經細胞產生毒性作用［16］。提示Hcy可能通過上述機制引起卒中進展。當前，我國高血壓人群伴Hcy的比率上升很快，由此引發的腦卒中發生率逐年增高。據專家估計，到2020年，我國每年新發現腦卒中的患者將由目前的230萬人增加到400萬人以上，由此，強化H型高血壓的認識，并采取積極的防治措施，是預防腦卒中的關鍵。

3 H型高血壓與動脈粥樣硬化及冠心病

國外Graham等的大樣本流行病學研究證明，H型高血壓患者心血管事件發生率較單純存在高血壓的患者高出約5倍，較正常人高出25～30倍，還確證了高血壓和高Hcy導致心血管事件存在明顯的協同作用。趙慶霞等［17］研究結果顯示，H型高血壓組患者發生急性心肌梗死(AMI)的病例數明顯多于單純高血壓組，H型高血壓是AMI的獨立危險因素，相對單純高血壓患者AMI患病的風險增加，這與Graham的研究結果一致。

近年來，HHcy與動脈粥樣硬化和血栓形成性疾病之間的相互關系已成為研究熱點。有研究發現［18］，高Hcy血癥發生冠心病的概率是無高Hcy血癥的2.48倍，高Hcy血癥是冠心病的獨立危險因素。Hcy引起冠狀動脈粥樣硬化的機制:①Hcy可以對低密度脂蛋白(LDL)進行氧化修飾，LDL經過氧化修飾后促進血管平滑肌細胞增殖和引起血管內皮細胞損傷，最終導致動脈粥樣硬化［19］，或通過降低P21蛋白活性來抑制內皮細胞的生長引起血管內皮損傷。②激活血小板的粘附與聚集，高Hcy血癥可導致人體血小板活的改變［20］。③促進氧自由基形成，抑制NO釋放，Hcy可促進血管內皮細胞內活性氧(ROS)的產生，并抑制NO的形成［21］。1969年Mc Cully首次明確提出Hcy為強直性脊柱炎(AS)的重要潛在致病因子。Hcy與高密度脂蛋白(HDL)、載脂蛋白A-I(ApoA-I)呈負相關，此結論與Mikael等［22］研究結論一致。Mikael等認為高 Hcy血癥可能通過減少ApoA-I的表達，增加患動脈粥樣硬化的危險性。另一研究發現高Hcy血癥可通過抑制ApoA-I蛋白合成以及增加HDL-C的清除率從而減少循環HDL，抑制膽固醇的逆轉運［23］。

4 H型高血壓的防治

結合Hcy的代謝途徑，H型高血壓的防治可以從抑制Hcy的生成，促進Hcy代謝及對抗Hcy作用三方面來進行。其中增補葉酸、維生素B6、維生素B12是最常見的、最經濟和最有效的方法。臨床研究證明，葉酸能很好地降低血漿Hcy水平，從而顯著降低腦卒中發生風險。Wang等研究表明，葉酸降低我國腦卒中死亡率37%［24］。2007年6月中美科學家在著名的醫學雜志《柳葉刀》上聯合發表論文《補充葉酸預防腦卒中療效的薈萃分析》指出:補充葉酸能夠使Hcy下降超過20%，進而使腦卒中風險顯著下降25%。Wald等［25］的研究表明給予葉酸治療后使血漿Hcy水平下降3 mol/L，同時使缺血性心臟病風險下降16%、腦卒中風險下降24%。Lonn等的研究中［26］，5522例有心血管疾病史或糖尿病、動脈粥樣硬化等危險因素的患者，采用隨機、雙盲、安慰劑對照，隨訪5年，治療組給予2.5 mg葉酸、50 mg維生素B6和1 mg維生素B12，結果治療組卒中發生的相對風險較安慰劑組降低25%。

對于伴有Hcy升高的高血壓患者，需同時考慮控制血壓和Hcy水平，單獨降壓對于患者所帶來的獲益是不充分的。王擁軍等［27］認為采用降壓藥和葉酸的聯合治療既可以降低血壓又能控制高 Hcy水平，將是控制我國腦卒中高發的重要措施。研究表明，葉酸與血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類降壓藥物在降低心腦血管事件上具有顯著協同作用。固定復方制劑依那普利葉酸片是最佳同時降壓降Hcy水平的上市藥物，目前，胡大一等在全國300家三甲醫院開展依那普利葉酸片的多中心IV期臨床研究將為中國人群使用ACEI/葉酸復方制劑提供臨床試驗證據，有望更加有效控制腦卒中高發國情。

5 結語與展望

綜上所述，H型高血壓與心腦血管疾病關系十分密切，兩者之間的關系還需要大量前瞻性研究和循證醫學證據加以證實。中國人群心腦血管疾病防治的重點是預防腦卒中，H型高血壓是我國腦卒中高發的重要原因，因此防治H型高血壓是預防心腦血管疾病的關鍵。可通過降低Hcy水平和降壓雙管齊下的方法治療H型高血壓，進而降低心腦血管疾病的發生率。H型高血壓致心腦血管疾病的發生機制，其有效的防治，以及它在心腦血管疾病中的作用還需進一步被認識。若能夠清晰科學地解釋H型高血壓與心腦血管疾病之間的關系，那么對我國心腦血管疾病的控制將會取得突破性的進展。

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