阿司匹林在心腦血管疾病中的應用進展

應萍

阿司匹林應用于臨床已有百年歷史。早期應用主要是其解熱鎮痛和抗風濕的功能，一般認為阿司匹林500～3000mg/d具有解熱鎮痛效應，超過4000mg/d具有消炎及抗風濕作用。上世紀70年代發現其抗血小板的作用機制，隨著近年來大量的研究和循證醫學證據表明，心肌梗死、腦梗死的發生是由于動脈內形成血栓堵塞血管的結果，在動脈血栓的形成過程中，血小板的激活是動脈血栓形成的啟動物，若能控制血小板不被激活即可阻止或延緩動脈血栓的形成，“無血栓則無心血管事件”。小劑量阿司匹林能夠抑制血小板聚集，防止或延緩血栓的形成，從而有效地預防心腦血管疾病。

1 阿司匹林抗血小板的藥理作用［1］

抗血小板藥是通過封閉血小板膜上的受體和 (或)血小板內血栓素A2(TXA2)合成途徑等使血小板不被激活，抑制血小板的黏附和聚集。阿司匹林的作用機制是不可逆地抑制血小板環氧化酶 (COX)和TXA2。血小板激活后，血小板內的花生四烯酸 (AA)經COX作用產生前列腺素 (PG)內過氧化物 (PGG2、PGH2)，兩者均可誘導血小板聚集。PG內過氧化物經TXA2合成酶作用生成TXA2，TXA2是強大的血小板釋放及聚集的誘導劑，可直接誘發血小板釋放ADP進一步加強血小板的聚集過程。血小板微粒體富含TXA2合成酶。PG內過氧化物主要合成TXA2，而血管內皮細胞主要合成前列環素(PGI2)，PGI2是一個強力血管擴張劑和血小板聚集抑制劑。因此，抑制COX可以使PGI2、TXA2等不能生成，進而抑制血小板聚集。小劑量阿司匹林就能使COX活性中心的絲氨酸乙酰化而失活，減少血小板中TXA2的生成。血小板是無核細胞，很少或幾乎沒有蛋白質生物合成能力，不能再合成COX，因此血小板被阿司匹林抑制后不再有聚集功能，一直要到新生的血小板進入血液循環才能恢復其功能。所以，即使短暫地接觸阿司匹林都會造成血小板功能障礙及壽命縮短。血小板的壽命9～10d，每天更新10%。服用阿司匹林后直到停藥后5d，血液中的血小板才能恢復其止血功能。

口服阿司匹林后小部分在胃、大部分在小腸以原形吸收，若需達到速效用腸溶片時，應嚼碎服用。早年阿司匹林的臨床使用劑量可達1500mg，但是大量的臨床觀察發現阿司匹林的療效和劑量沒有依賴關系，30mg的阿司匹林即可抑制血小板聚集，但不充分，呈劑量依賴性，給予2～3倍劑量可以充分抑制血小板聚集，且作用迅速，在進入體循環前就已產生。因此，阿司匹林的抗血小板作用與其生物利用度并無相關性。

2 阿司匹林的臨床應用

隨著對血栓在心腦血管事件中認識程度的提高及使用阿司匹林的循證醫學證據的增多，我國專家共識明確提出了對阿司匹林使用的意見和建議，讓心腦血管患者服用小劑量的阿司匹林即可以防止血栓形成從而達到預防心腦血管事件發生［2］。

專家共識建議下列高危人群應用阿司匹林進行一級預防:(1)患有高血壓但血壓控制滿意 (＜150/90mmHg)，同時有下列情況之一者:①年齡在50歲以上;②具有靶器官損害，包括血漿肌酐水平中度增高;③糖尿病。(2)患有2型糖尿病患者，40歲以上，同時具有下列因素之一:①有早發冠心病家族史 (男＜55歲，女＜65歲);②吸煙;③高血壓;④超重與肥胖，尤其腹型肥胖;⑤蛋白尿;⑥血脂異常。 (3)10年缺血性心血管病風險≥10%的人群或合并下述≥3項的危險因素者:①血脂紊亂;②吸煙;③肥胖;④≥50歲;⑤早發心血管疾病家族史 (男＜55歲，女＜65歲)。

在心血管病的二級預防中，阿司匹林對預防再發心肌梗死、卒中和心血管疾病死亡有明顯效果。對慢性穩定性心絞痛，既往有心肌梗死史、冠狀動脈旁路移植術、外周血管疾病等患者，都應堅持長期服用小劑量阿司匹林。

作為預防用藥，阿司匹林主張劑量以100mg/d(75～150mg/d)為宜，劑量＜75mg/d療效不確切，劑量＞150mg/d也不能出現更強的抑制作用，但不良反應增多。所以75～150mg/d是最低有效劑量，用于長期治療應符合“療效最大，毒性最小”的原則。而在疾病急性期宜大劑量，腸溶劑型嚼碎口服可迅速達到有效的血藥濃度。

小劑量的阿司匹林只需每日服藥一次。血小板的壽命是9～10d，每天血液循環中有10%的血小板更新，阿司匹林每日一次即可充分抑制COX。建議患者晚上服藥效果更好，一方面上午服藥不利于減少清晨高發的“心血管事件”，另一方面，夜間血流緩慢，血小板易聚集，故晚上服藥可減少腦血管疾病的發生。另外，晚上服用還有輕度的降血壓作用，所以，有輕度高血壓的患者更適宜晚上服藥。腸溶劑型空腹服用利于吸收可提高生物利用度。在臨床實踐中，不建議服用時間間隔2d以上。經常服用的好處在于增加耐受性，同時減少其對PGI2的抑制。

所有有適應證的患者都應長期甚至終身服用阿司匹林，治療時間越長，生存獲益越大。中斷治療危險則迅速升高到原來水平。

3 阿司匹林的不良反應

雖然阿司匹林對心腦血管患者有相當大的益處，但由于是長期用藥，臨床應用時應注意其不良反應。

阿司匹林最常見的不良反應為胃腸道反應［3］，口服可直接刺激胃黏膜引起上腹不適及惡心、嘔吐。長期使用時易致胃黏膜損傷，引起胃潰瘍及胃出血。因此，追問病史，尤其注意有消化性潰瘍或出血史者，若必須服用阿司匹林應注意:(1)密切監測，定期復查血常規、大便隱血試驗，必要時檢查胃鏡;(2)預防性應用保護胃黏膜的藥物，質子泵抑制劑優于H2受體抑制劑，硫糖鋁無預防作用; (3)根治幽門螺桿菌(Hp)感染。在PHS研究中，阿司匹林組出血性卒中發生率和胃腸道不良事件發生率都和安慰劑組無顯著差異 (P＞0.05)，提示小劑量阿司匹林是安全的。

近年來小劑量阿司匹林導致腎損害也有報道［4-5］。而在高血壓早期就可有腎小管功能的異常，阿司匹林可使高血壓患者的腎功能進一步損傷。小劑量腸溶阿司匹林也可致肝損害［6-7］。應注意定期查尿常規、肝腎功能。停用阿司匹林可使肝腎功能恢復。

使用阿司匹林后因抑制血小板可使出血時間延長，也可引起血小板減少癥，有報道服用阿司匹林引起急性再生障礙性貧血及全血細胞減少［8-9］。

手術患者術前一定追問病史中的阿司匹林使用情況，加強凝血功能監測。擇期手術時可先停用阿司匹林7～10d，必要時加服止血藥物，如云南白藥等;急診手術時可根據情況選擇替代，通常選用低分子肝素。為了降低腦出血的風險［10］，服用阿司匹林時控制血壓非常重要，血壓控制良好，在150/90mmHg以下方可使用阿司匹林。

總之，阿司匹林是預防心腦血管疾病的基石，心腦血管疾病防治中阿司匹林的重要作用正在越來越受重視。堅持長期應用，使用越久，生存優勢越顯著。應用中要注意即使是小劑量也會有不良反應，不良反應宜早發現、早干預，讓阿司匹林更好地為心腦血管疾病患者服務。

1 陳修.心血管藥理學［M］.3版.人民衛生出版社，2002:743-744.

2 中國專家共識 (2005).阿司匹林在動脈硬化性心血管疾病中的臨床應用［J］.中華心血管病雜志，2006，34(3):381-384.

3 顧同進，曹憶嶸.低劑量阿司匹林對粘膜損傷的防治［J］.老年醫學與保健，2007，13(1):58-60.

4 周妤，余廷龍.阿司匹林對原發性高血壓腎損害186例臨床分析［J］.華西醫學，1999，14(3):307.

5 張秋霞，王玉玲.小劑量腸溶阿司匹林致腎損害16例分析［J］.藥物不良反應雜志，2004，6(2):82-84.

6 張贛生，鄭松柏，項丹妮，等.老年人藥物性肝損害99例臨床分析 ［J］.老年醫學與保健，2003，6(2)101-103.

7 高建軍.腸溶阿司匹林致急性黃疸型肝損害1例報告［J］.職業與健康，2004，4(20):109.

8 李衛國，陳開紅，熊凱寧.服用拜阿斯匹林后出現急性再生障礙性貧血1例［J］.臨床薈萃，2006，21(9):632.

9 劉海燕，楊桂萍.小劑量阿司匹林腸溶片致全血細胞減少 ［J］.藥物不良反應雜志，2006，8(3):196.

10 孫寧玲.高血壓患者如何正確使用阿司匹林［J］.中國循證醫學雜志，2007，7(1):9-11.