唑來膦酸聯合放療治療老年惡性腫瘤骨轉移的療效

瑪依努爾·艾力 忙尼沙汗·阿布都拉 包永星

(新疆醫科大學第一附屬醫院腫瘤中心，新疆 烏魯木齊 830054)

老年晚期惡性腫瘤患者，大約60% ～84%出現骨轉移。肺癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌骨轉移發生率比較高。由骨轉移引起的骨疼痛、病理性骨折、骨髓壓迫、高鈣血癥等骨相關事件(SRE)〔1〕，不僅嚴重影響患者生活質量，且威脅患者生命。雙膦酸鹽藥物和放射治療是治療骨轉移的最常見手段，可以緩解疼痛，改善生存質量，預防病理性骨折，從而延長患者生存期。本文探討唑來膦酸聯合放療治療老年惡性腫瘤骨轉移的療效。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 選自2010年1月～2012年1月在我院住院治療的經病理及細胞學檢查確診，同時有骨轉移的老年惡性腫瘤患者(乳腺癌、肺癌、前列腺癌、腎癌及其他)101例，年齡60～85〔平均(68±2.1)〕歲。應用隨機數字表法將其分為治療組和對照組。治療組51例，給予唑來膦酸抗骨轉移治療，同時給予放療;對照組50例，對骨轉移部位給予放療。治療組和對照組患者的性別、KPS評分、腫瘤類型、骨痛分級等比較無明顯統計學差異(P＞0.05)。見表1。入組標準為:①患者經CT、MRI及ECT檢查證實有骨轉移，有骨痛癥狀，可測量病灶≥1 cm;②入組前均未用過雙膦酸藥物治療，且骨轉移部位未行放療;③年齡≥60歲;④患者心電圖正常，血常規、肝腎功能在正常范圍;⑤卡氏功能狀態評分(KPS)≥40分，預計生存時間≥6個月;⑥患者配合治療并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 選擇壓痛最明顯部位，依據CT、MRI及ECT等檢查結果確定放療靶區。采用Varian 21EX直線加速器6 MV X線照射，300 cGy/f/d，總劑量3 000～3 900 cGy。唑來膦酸(天晴依泰，江蘇正大天晴藥業股份有限公司，批號:H20041346)每次4 mg，0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液100 ml稀釋后靜脈滴注，滴注時間不少于15 min，每4 w給藥1次，共5次。治療組在應用唑來膦酸后第2天開始放療。

表1 治療組和對照組患者的一般資料比較(n)

1.2.2 觀察指標 骨痛緩解:按WHO疼痛分級標準，治療前和治療后1 w各評價一次。骨病灶:治療前1 w內、治療結束后4 w復查影像學，評價療效。活動能力分級:0級:活動自如;Ⅰ級:活動受限;Ⅱ級:活動明顯受限;Ⅲ級:活動嚴重受限。毒副反應:觀察有無發熱、肌痛、肝腎功能損傷及血常規異常。按WHO推薦的毒性分級標準評價。

1.2.3 療效評價標準

1.2.3.1 疼痛分級 根據VRS疼痛程度分級標準〔2〕:0級:無疼痛;Ⅰ級:雖有疼痛但可以耐受，并能正常生活，睡眠不受干擾;Ⅱ級:疼痛明顯不能忍受，要求服用鎮痛藥物，睡眠受干擾;Ⅲ級:疼痛劇烈不能忍受，需要鎮痛藥物，睡眠嚴重受干擾，可伴有自主神經功能紊亂或被動體位。

1.2.3.2 疼痛的療效評價標準 顯效:疼痛分級標準下降二級;有效:疼痛分級標準下降一級;無效:疼痛分級標準無下降或上升。

1.2.3.3 生活質量改善情況 按KPS評分顯效:活動能力提高20分及以上;有效:活動能力提高10分;無效:活動能力未提高或減弱。

1.2.3.4 骨病灶療效判斷標準 完全緩解(CR):所有病灶完全消失至少4 w;部分緩解(PR):溶骨性病灶體積部分縮減或溶骨性病灶鈣化或腫瘤病灶密度減少，至少4 w;穩定(NC):為骨病灶無改變;進展(PD):病灶增大或出現新病灶。有效率(RR)=PR+CR。

1.2.3.5 藥物毒性作用 按WHO急性及亞急性毒性標準分為Ⅰ(輕度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)、Ⅳ(威脅患者生命)4度。

1.3 統計學方法 應用SPSS13.0統計軟件行χ2檢驗。

2 結果

2.1 臨床療效 治療組的骨病灶控制有效率高于對照組，但兩組比較無明顯統計學差異(P＞0.05)。治療組骨痛的緩解率(顯效+有效)明顯高于對照組，兩組比較有明顯統計學差異(P＜0.05)。見表2。

2.2 生活質量的變化 治療結束后治療組生活質量顯效率明顯高于對照組，兩組比較有統計學差異(P＜0.05)。見表3。

2.3 毒性反應 治療組和對照組患者的主要不良反應為白細胞及血小板下降、發熱、惡心嘔吐、肌肉酸痛、頭痛頭暈及手足麻木，主要為Ⅰ～Ⅱ級，經對癥處理后均好轉，未出現腎臟損傷及治療相關性死亡。治療組的毒副反應略高于對照組，但兩組比較無明顯統計學差異(P＞0.05)。見表4。

表2 兩組的臨床療效比較〔n(%)〕

表3 兩組的生活質量改善情況比較〔n(%)〕

表4 治療組和對照組的毒性反應比較〔n(%)〕

3 討論

對癥治療和對因治療是惡性腫瘤骨轉移的兩大主要治療手段，前者主要包括鎮痛藥物、激素和雙膦酸鹽治療，后者主要包括放療、化療和手術治療。對因治療尤其是放療能夠緩解和控制腫瘤進展，改善臨床癥狀。放療治療腫瘤骨轉移的作用原理是抑制或殺死腫瘤細胞，使膠原蛋白合成增加，同時血管纖維基質大量產生，使成骨細胞活性增加而形成新骨〔3〕;此外，放療還可以止痛、預防病理性骨折和脊髓壓迫的發生。但是由于骨轉移的本質是破骨細胞引起的溶骨性病變，即使是成骨性骨轉移也是先由破骨細胞破壞骨表面準備位點，為成骨細胞提供成骨的基礎，因此單純放療并不能完全改善骨轉移所致的溶骨性缺損。

唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽類藥物〔4〕，是第一個被批準用于治療多發性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌及其他實體瘤引起的骨轉移相關并發癥的雙膦酸鹽，被美國臨床腫瘤協會(ASCO)推薦為惡性腫瘤骨轉移的一線治療藥物。其作用機制為〔5〕:抑制破骨細胞的活化和增生，直接阻擋破骨細胞對骨的破壞;阻滯細胞周期，誘導破骨細胞凋亡，從而抑制破骨細胞的活力;抑制破骨細胞合成并釋放前列腺素等疼痛和炎性介質;抑制破骨細胞的前體細胞轉化為成熟的破骨細胞;減少骨基質生長因子的釋放或抑制癌細胞黏附于骨基質，減少和延緩骨轉移并發癥的發生。研究表明，唑來膦酸控制腫瘤骨轉移作用時間長，起效時間短，腎毒性小，是控制溶骨性骨破壞及骨轉移引起的疼痛的理想藥物〔6〕。

有研究表明，唑來膦酸可以降低發生SRE的患者比例，延遲至首次SRE時間〔7〕。Reid等〔8〕報道唑來膦酸對其他雙膦酸鹽類藥物治療失敗的患者也可取得較好療效。李真真等〔9〕研究發現唑來膦酸治療癌癥患者骨轉移疼痛的總有效率為81.1%，生活質量改善總有效率為40.9%。劉欣紅〔10〕對比唑來膦酸聯合放療和單獨放療治療惡性腫瘤骨轉移的療效，結果聯合治療組止痛效果總有效率為96.7%，明顯高于單獨放療組的76.7%(P＜0.05)，聯合治療組活動能力的改善總有效率為80.6%，明顯高于對照組的56.7%(P＜0.05)。由上述多個研究可以看出，放療聯合唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉移的效果相對于單獨放療或單獨唑來磷酸而言，效果最好。本研究中治療組的骨病灶控制率、骨痛的緩解率、生活質量改善率明顯高于對照組，且毒副反應較小，值得臨床推廣。

1 Groblewska M，Mroczko B，Czygier M，et al.Cytokines as markers of osteolysis in the diagnostics of patients with bone metastases〔J〕.Postepy Hig Med Dosw，2008;62:668-75.

2 孫 燕，石遠凱.內科腫瘤學〔M〕.北京:人民衛生出版社，2007:258-60.

3 殷蔚伯.腫瘤放射治療學〔M〕.第4版.北京:中國協和醫科大學出版社，2008:1191-8.

4 Bertoldo F，Tonini G，Vincenzi B，et al.Medical oncology:zoledronic acid prevents bone loss in early-stage breast cancer〔J〕.Nat Rev Clin Oncol，2009;6(4):191-2.

5 Okamoto K，Tsurutani J，Terashima M，et al.Zoledronic acid-induced re-gression of multiple metastases at nonskeletal sites〔J〕.Ann Oncol，2009;20(4):796-7.

6 Smith A，Kressley A，Saif MW.Oral osteonecrosis associated with the use of zoledronic acid:first case of a patient with advanced pancreatic cancer and bone metastases〔J〕.JOP，2009;10(2):212-4.

7 Ferretti G，Fabi A，Carlini P，et al.Zoledronic-acid-induced circulating level modifications of angiogenic factors，metalloproteinases and proinflammatory cytokines in metastatic breast cancer patients〔J〕.Oncology，2005;69(1):35-7.

8 Reid IR，Brown JP，Burckhardt P，et al.Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density〔J〕.N EngI J Med，2002;346(9):653-61.

9 李真真，來松濤.唑來磷酸治療癌癥患者骨轉移性疼痛〔J〕.中國癌癥雜志，2008;18(6):479-80.

10 劉欣紅.唑來膦酸聯合放療治療惡性腫瘤骨轉移的療效觀察〔J〕.現代腫瘤醫學，2011;19(7):1412-4.