他克莫司聯合小劑量激素治療成人激素依賴或激素抵抗微小病變腎病的療效

于 銳，田 密，劉大軍，李德天

微小病變腎病(Minimal change disease，MCD)又稱微小病變型腎小球病，是指臨床表現為腎病綜合征，光鏡下腎小球結構大致正常，電鏡下僅以組細胞足突廣泛消失為主要特點的一類腎小球疾病。其發病高峰在兒童及青少年，成人腎病綜合征中約10%-30%為原發性MCD。MCD治療首選糖皮質激素，90%可緩解，但易于復發。近年來，他克莫司越來越多地用于腎小球疾病中。本研究旨在觀察他克莫司聯合激素在不同療程中對于成人MCD治療效果，為臨床治療成人MCD提供合適的理論依據。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 2007年5月至2010年2月我院收治經皮腎活檢診斷微小病變性腎病26例，年齡16～68歲，平均(35.1±14.2)歲，男17例，女9例，見表1。入組標準:(1)病理診斷為 MCD。(2)血肌酐(Scr)＜133 μmol/L。(3)應用足量糖皮質激素1 mg/(kg·d)治療8～12周不緩解，或緩解后復發者。(4)育齡女性患者妊娠試驗結果陰性，并同意采取避孕措施。排除標準:(1)近1個月未接受其他細胞毒性藥物、免疫抑制劑等藥物治療。(2)伴嚴重合并癥，如重癥感染、惡性腫瘤、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染史、乙型肝炎病毒(HBV)血清學指標 HBsAg、HBeAg和抗 HBcAb陽性。(3)其他嚴重腎臟疾病、糖尿病。(4)對大環內酯類藥物過敏者。將26例患者隨機分為短療程組(給藥治療6個月)和長療程組(給藥治療18個月)，其中短療程組12例，長療程組14例。隨訪時限為長療程組治療結束。

1.2 治療方案 兩組均采用他克莫司聯合口服潑尼松治療。他克莫司給藥方案:他克莫司起始口服劑量0.05 mg/(kg·d)，分2次于餐前1 h服用，連續6個月，短療程組治療結束;每周檢測血藥濃度，達目標血藥濃度后每月檢測血藥濃度，要求維持血藥濃度4～8 ng/mL，如果濃度偏低，相應加大用藥劑量，但不超過0.15 mg/(kg·d)。長療程組則在治療6個月后繼續給予他克莫司1 mg/d，分2次口服，12個月后停藥。治療過程中出現下列情況，需要調整劑量:(1)藥物濃度＞8 μg/L，用 藥 劑 量 減 少 30%，藥 物 濃 度＜4 μg/L，劑量增加30%。(2)服用他克莫司過程中出現腎功能惡化(腎功能正常者出現腎功能不全，或者腎功能不全者血清肌酐上升≥30%)，劑量應減少30%，2周后復查腎功能無好轉，則停藥。(3)用藥后如果出現白細胞減少，WBC 2×109/L～3×109/L，他克莫司劑量減半，1周后不能恢復則停藥。WBC＜2×109/L，或中性粒細胞絕對值＜1×109/L，暫時停藥，如不能恢復則退出。(5)出現嚴重感染或其他不可解釋的嚴重并發癥時退出試驗。潑尼松在兩個治療組中均從0.5 mg/(kg·d)開始，8周后每周用量減少10%，減至10 mg/d維持至短療程組治療結束。

表1 入組患者基線數據

1.3 其他治療 兩組均聯合應用調脂藥物。如治療前已經使用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)4周以上，則繼續使用，試驗過程中不增加劑量。治療過程中如果其他降壓藥物能將血壓控制在140/90 mmHg以下，則不用ACEI或ARB。不能同時應用其他免疫抑制劑或者細胞毒藥物。

1.4 觀察指標 他克莫司治療后第1個月每周隨訪1次，以后每月隨訪1次。隨訪指標包括尿常規、24 h尿蛋白定量、腎功能，血清白蛋白、肝功能、血常規、血糖、他克莫司血藥濃度。

1.5 療效評價 完全緩解(CR):尿蛋白轉陰或微量保持3 d以上。部分緩解(PR):24 h尿蛋白定量0.3～3.0 g，且尿蛋白下降超過基礎值的50%，血清白蛋白≥30 g/L，Scr正常。無效(NR):24 h尿蛋白定量≥3.0 g，或血清白蛋白＜30 g/L。復發:緩解后再出現3 d以上的2+的蛋白尿［4］。

1.6 統計學方法 采用SPSS 11.5軟件處理數據，計量資料用均數±標準差表示。組間各種構成比應用卡方檢驗，計量資料的比較用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效與復發情況 在治療6個月后，短療程組及長療程組均有9例CR，2例PR，1例NR，長療程組中有2例因嚴重不良反應中途退出研究。治療過程中17例患者24 h尿蛋白定量在2周時開始明顯下降，其中13例在治療1個月時尿蛋白轉陰。治療2周時，所有病例血清白蛋白即有顯著上升，2個月時有11例血清白蛋白升至正常。6個月治療結束時，短療程組及長療程組緩解率均為91.6%，完全緩解率均為75%;且在6個月過程中短療程組及長療程組緩解病例無1例復發。脫落2例病例不計入統計。見表2及表4。

表2 6個月結束時療效及復發情況

長療程組療程結束時，短療程組6例復發，長療程組有9例CR，2例PR，1例 NR，無新脫落病例，1例復發。脫落病例中1例為68歲患者用藥2周后出現嚴重感染退出研究，另1例為用藥2個月時尿蛋白定量明顯下降，但尚未達部分緩解，出現白細胞明顯下降，停藥退出研究。研究結束時，短療程組復發率為50%，長療程組復發率為16.7%，兩組有顯著性差異(P＜0.05)。見表3與表5。

表3 18個月結束時療效及復發情況(例)

2.3 嚴重不良反應 本研究中長療程組有2例患者因嚴重不良反應退出研究，未計入統計，但2例嚴重不良反應均發生于治療開始后前6個月內，6個月后至研究結束，未再出現嚴重不良反應，表明誘導緩解后小劑量他克莫司維持治療并不增加嚴重不良反應發生率。

表4 短療程組10例患者尿蛋白及生化指標變化

表5 長療程組10例患者尿蛋白及生化指標變化

3 討論

他克莫司(Tacrolimous，FK506)是新型強效免疫抑制劑，能全面抑制T淋巴細胞的作用［1］，屬于新一代的鈣調神經磷酸酶抑制劑。其作用機制是通過干擾鈣依賴性信號傳導途徑，引起鈣離子內流，使細胞內鈣離子濃度增高，啟動鈣依賴性細胞內轉錄體系，激活的T細胞核因子就不能去磷酸化，使轉錄IL2、IL2R、FIN-I等的基因受到遏制，從而阻止T細胞的增生，還可以抑制早期淋巴細胞聚集，并且阻止已聚集的淋巴細胞對其他炎癥細胞的吸引［2］。他克莫司的這種雙重抑制作用不僅可用于防止免疫反應的發生，還能治療已發生的免疫反應及自身免疫性疾病［3］。大量動物實驗、臨床研究表明，它具有與CsA相似但更廣泛的免疫抑制作用，效力比CsA高10～100倍，但毒副作用比CsA更少［4］。另外，他克莫司還可以直接作用于足細胞，保護足細胞的結構和功能，Synaptopodin是腎小球足細胞的表達蛋白，對于維持足細胞的正常形態及功能起著重要的作用。其活性受到抑制，可導致腎小球濾過膜的通透性增高，引起臨床蛋白尿。鈣調磷酸酶抑制劑(CsA和他克莫司)可通過抑制 Synaptopodin去磷酸化，維持其活性［5］。

目前，對激素依賴或激素抵抗MCD應用免疫抑制劑治療，報道較多的是CTX或CsA，而應用他克莫司研究尚少，且多在兒童腎病中進行研究，成人鮮有報道。本研究首次前瞻性觀察了他克莫司與小劑量激素聯合應用在不同療程組中治療成人激素依賴或激素抵抗MCD的臨床療效及復發率。研究發現，無論在短療程組(6個月)還是長療程組(18個月)，他克莫司聯合激素治療后患者能很快緩解，經過2個月的治療，患者24 h尿蛋白定量顯著下降、血清白蛋白明顯升高，6個月完全緩解率及緩解率分別高達75%、91.6%，18個月治療結束時，短療程組復發率為50%，長療程組復發率為16.7%，兩組有顯著性差異(P＜0.05)。表明成人激素依賴或激素抵抗MCD應用他克莫司聯合小劑量激素治療能夠成功誘導緩解，且長時間小劑量維持，可明顯降低復發率。Xiayu等［6］的研究中，用藥24周治療成人激素依賴性MCD，給予他克莫司聯合小劑量激素組(血藥濃度維持在4～8 ng/mL)，完全緩解率為90.9%，靜脈環磷酰胺聯合小劑量激素組緩解率為76.9%，在接下來(23.0±10.1)個月的隨訪中，兩組的復發率為40%及50%。在Heng等［7］的研究中，他克莫司聯合激素治療成人激素抵抗性MCD 6個月緩解率為78.9%。本研究中6個月結束時完全緩解率為75%，明顯低于Xiayu等的研究，結合Heng等的研究，考慮可能是因為本研究入組病例包括激素依賴性及激素抵抗性MCD病例。另有研究［8-10］顯示，在兒童激素抵抗性腎病綜合征的治療中，他克莫司聯合激素治療是有效且安全的誘導緩解藥物，其療效與環孢素A聯合激素治療相當，但他克莫司能明顯降低復發，減少不良反應。結合以上研究及本研究，表明他克莫司聯合小劑量激素治療成人激素依賴或激素抵抗微小變腎病是合適選擇，且應長期小劑量維持，但具體維持劑量及持續時間，藥物不良反應等尚有待于進一步研究。

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