我院門急診含辛伐他汀的處方分析

陳 斌，金曉玲，虞 霜（浙江省臺州醫院，浙江臺州 317000）

據統計，我國約有高脂血癥患者8000萬人，正常人群發病率為20%～40%，而且每天仍以萬人的速度遞增[1]。辛伐他汀是臨床常用的調脂藥物，其通過肝臟細胞色素P450（CYP3A4）酶系統代謝，與多種藥物存在相互作用。筆者通過調查我院2010年門、急診處方，以了解辛伐他汀在醫院門、急診的不合理用藥情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

利用創業醫院資源管理平臺門診藥房管理子系統，調出我院（三級甲等綜合性醫院）2010年度含有辛伐他汀的門、急診西藥處方共5802張。根據門診號碼篩選后，共有患者4835例，其中男性2687例，女性2148例，年齡29～87歲。臨床診斷為冠心病2132例，高脂血癥1149例，其余1554例為高脂血癥或冠心病合并其他病癥（高血壓、胃炎、胃潰瘍、失眠、心律失常、糖尿病、皮癬、腦動脈供血不足、抑郁癥）。

1.2 方法

分析并記錄含辛伐他汀的處方。統計辛伐他汀的單用和合并用藥處方數、以及聯合用藥處方中含有CYP3A4底物或抑制劑的處方數，同一患者的不同處方，如開具時間間隔在7d內的，也分析其相互作用。相互作用藥物的范圍根據辛伐他汀說明書及中國醫院數字圖書館（1992－2000年）的相應文獻確定。所有藥品以通用名統計。

2 結果

共調查含辛伐他汀處方總計5802張。其中，單用處方418張（7.2%），合并用藥處方5384張（92.8%），調查發現不合理用藥處方961張（16.6%）。有987張（17.0%）與CYP3A4抑制劑、底物聯用。辛伐他汀與CYP3A4抑制劑、底物制劑不合理聯用情況見表1。

表1 辛伐他汀與CYP3A4抑制劑、底物不合理聯用情況Tab 1 Situation of simvastatin combined with CYP3A4inhibitor or substrate

由表1可知，與辛伐他汀聯用的CYP3A4抑制劑、底物共13種，17%左右的處方同時存在1種或1種以上可與辛伐他汀產生代謝性相互作用的藥物。所有的二氫吡啶類鈣通道阻滯藥均有CYP3A4通路代謝，在表1中共出現了4種此類藥物（氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平），且出現的頻率都很高，占所有辛伐他汀處方總量的百分比分別為6.1%、4.6%、3.6%、0.5%。

3 討論

辛伐他汀是療效確切的調血脂藥物，能有效降低冠心病的發病率與死亡率，已列入《國家基本藥物目錄·基層醫療衛生機構配備使用部分》（2009版）中，作為治療高膽固醇血癥的首選藥物[2]。

表1所顯示的13種藥物已有明確報道能顯著影響辛伐他汀的代謝。在辛伐他汀的藥品說明書中也明確指出，在這些藥物治療期間應暫停辛伐他汀的使用，否則可增加橫紋肌溶解的危險。通常認為，單一應用常規劑量的他汀類藥物安全性較好，他汀類相關肌病（Statin-associated myopathy，SAM）發生率通常低于0.04%，橫紋肌溶解癥發生率更低[3]。

胺碘酮為CYP3A4抑制劑，其說明書中也明確指出，與辛伐他汀聯用會增加橫紋肌溶解的危險性。Roten等[4]報道1例冠狀動脈旁路術后同時服用辛伐他汀及胺碘酮引起SAM，血清肌酸磷酸激酶（CK）升至4039IU·L－1。

克拉霉素、伊曲康唑也已有明確報道能顯著影響辛伐他汀的代謝，但因為目前尚無因短期停藥而對長期降脂療效產生不良影響的報道，應改用其他無或很少相互作用的同類藥物，或者結合臨床暫時停用辛伐他汀。

辛伐他汀與氨氯地平、硝苯地平、非洛地平聯用的頻率很高。Nishio等[5]報道聯合使用氨氯地平5mg·d－1，4周，能使高血壓合并高血脂患者中辛伐他汀（5mg·d－1）的血漿峰濃度增加43%，藥-時曲線下面積增加28%，而降脂療效并沒有顯著增加。

奧美拉唑系質子泵抑制劑，用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍及卓-艾綜合征，也可起到保護胃腸黏膜的作用，雖然與辛伐他汀之間無相似的藥理、藥效關系，但卻存在著相同的代謝途徑，能競爭結合CYP3A4，使辛伐他汀的血藥濃度升高，引發不良反應。

辛伐他汀與厄貝沙坦聯用的處方較多，雖然并未在藥品說明書中指出2藥不宜聯用，但是其存在相同的代謝途徑，聯用易致藥物蓄積，從而產生嚴重的不良反應，如橫紋肌溶解乃至急性腎衰竭等。根據他汀類藥物的藥動學特性得知，辛伐他汀口服后能快速吸收，其吸收達峰時間均在4h內，消除半衰期為2～3h。因此，當存在必須的藥物聯用時，建議分開錯時服用，而且盡量采用半衰期短的其他他汀類藥物，以減少2藥在體內藥物高峰的重疊。

此外，在處方調查中還發現，同一患者由不同醫師開出的處方間存在藥品配伍禁忌的情況。在本次調查中此情況的處方量（277張）占不合理用藥處方（961張）的百分比為29%，大約有1/4患者除了患有心血管方面的疾病，同時也有其他方面的病癥，在多科進行就診，而醫師又未及時在病歷中詳細記錄用藥情況，容易導致不合理聯用藥物的情況。因此，筆者建議臨床醫師在對患者進行診治時，應詳細詢問有無同時服用其他藥物，在注重對癥治療的同時，也應注意該藥物可能會對另一種疾病帶來不良反應。再者，藥師也應加強對患者的安全用藥教育，以幫助其準確掌握藥品說明書中的適應證、禁忌證和不良反應。

研究[6，7]已證明，辛伐他汀能顯著降低血清總膽固醇與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。辛伐他汀是一種3-甲基-羥基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，能抑制肝臟HMG-CoA還原酶，阻滯內源性膽固醇的合成，還可通過反饋調節增加LDL-C受體的合成，促進循環血漿中LDL-C的清除。因此，辛伐他汀能延緩或中止動脈硬化的病程，穩定并清退動脈粥樣硬化斑塊；抑制血管平滑肌細胞的增殖和移行；改善受損的動脈內皮，使血管內皮的依賴性舒張功能得到改善，內皮功能通透性降低，改善心肌灌注；抑制動脈粥樣硬化斑塊的炎癥反應，降低單核細胞和內皮細胞的黏附性，降低炎性細胞的數量和活性；抑制LDL-C的氧化，促進缺血心肌細胞的功能恢復。因此，了解并掌握辛伐他汀的藥理及配伍禁忌，有助于進一步降低臨床治療風險，提高辛伐他汀合理用藥水平。

辛伐他汀藥品說明書顯示，其一般耐受性良好，大部分不良反應輕微且為一過性。在臨床對照試驗中只有少于2%的患者因辛伐他汀的不良反應而中途停藥。在已有對照組的臨床試驗中，不良反應（分為可能、可疑或肯定）與藥物有關的發生率≥1%的有：腹痛、便秘、胃腸脹氣。發生率在0.5%～0.9%的不良反應有疲乏、無力、頭痛。發現肌病的報告很罕見。下列不良反應的報道曾出現在無對照組臨床試驗或上市后的應用中，如惡心、腹瀉、皮疹、消化不良、瘙癢、脫發、暈眩、肌肉痙攣、肌痛、胰腺炎、感覺異常、外周神經病變、嘔吐和貧血、橫紋肌溶解和肝炎/黃疸罕有發生。包括下列一項或多項特征的明顯的過敏反應綜合征罕有報道，如血管神經性水腫、狼瘡樣綜合征、風濕性多發性肌痛、脈管炎、血小板減少癥、嗜酸性粒細胞增多、血沉增高、關節炎、關節痛、蕁麻疹、光敏感性、發熱、潮紅、呼吸困難以及不適。實驗室檢查發現：血清氨基轉移酶顯著和持續性升高的情況罕有報道。肝功能檢查異常為輕微或一過性。來源于骨骼肌部分的血清磷酸肌酸激酶升高的情況也有報道。因此，在辛伐他汀的臨床應用中，特別是在聯合用藥中，應該密切關注患者體征、實驗室指標，在選擇聯合藥品時，應該規避那些有報道及可能導致或加劇辛伐他汀不良反應的藥物。

綜上所述，我院辛伐他汀應用情況依然存在著許多不合理現象，需醫師和藥師共同努力，提高其臨床用藥的安全性與合理性。

[1] 黃永艷，李春旺.中醫藥治療高脂血癥實驗研究進展[J].中醫藥導報，2006，12（1）：78.

[2] 陳宇瑛.辛伐他汀的研究[J].精細與專用化學品，2003，11（10）：17.

[3] Cziraky MJ，Willey VJ，Mckenney JM，et al.Statin safety，an assessment using an administrative claims database[J].Am J Cardiol，2006，97（8A）：61c.

[4]Roten L，Schoenenberger RA，Krahenbuhl S，et al.Rhabdomyolysis in association with simvastatin and amiodarone[J].Ann Pharmacother，2004，38（6）：978.

[5] Nishio S，Watanabe H，Kosuge K，et al.Interaction between amlodipine and simvastatin in patients with hypercholesterolemia and hypertension[J].Hypertens Res，2005，28（3）：223.

[6] 張新超.3-羥-3甲基-羥基戊二輔酶A還原酶抑制劑非調酯抗動脈粥樣硬化作用[J].中國循環雜志，2000，15（5）：249.

[7] 彭道地，呂引視.氟伐他汀對冠心病患者Q-T離散度的影響[J].中國現代醫學雜志，2002，12（20）：57.