自身免疫性肝病合并干燥綜合征患者肝功能的研究

劉儒曦，楊娉婷，李裔爍，肖衛(wèi)國

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院風濕免疫科，沈陽 110001）

自身免疫性肝病（autoimmune liver disease，ALD）在我國并不少見，且常合并干燥綜合征（primary Sj觟gren′s syndrome，pSS）。兩種疾病并發(fā)患者與單純診斷ALD患者肝功能上的差異尚不清楚。本研究將對ALD合并pSS患者與單純診斷ALD患者的肝功能進行比較，旨在觀察二者之間在肝損傷程度上的不同，為2類疾病的預后判斷提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2004-2011年間在我院被診斷為ALD合并pSS的住院病例35例。患者均為女性，平均年齡56.20歲，平均病程40個月；另選取同期住院的被診斷為ALD且未合并pSS的住院病例92例作為對照組，其中女85例，男7例，平均年齡50.47歲，平均病程32個月。由于本院住院的ALD患者以自身免疫性肝炎（AIH）和原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）兩型為主，其它型ALD如原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）以及重疊綜合征病例極少，因此只將上述兩型病例作為研究對象。ALD合并pSS患者中，AIH 12例，PBC 23例；單純ALD患者中AIH患者68例，PBC患者24例，分別比較2組間AIH和PBC患者的肝功酶學、血清白蛋白、凝血功能及免疫球蛋白水平。上述病例經(jīng)多次檢查血清肝炎病毒標志物均為陰性，而且無飲酒或服用已知對肝臟有損害的藥物史，并排除血液及腎臟系統(tǒng)損害。

1.2 診斷標準

ALD的診斷標準：AIH診斷標準參考美國肝病學會AIH診療指南（2010年）［1］，PBC診斷標準參考歐洲肝病學會膽汁淤積性肝病的診治指南（2009年）［2］。pSS的診斷標準：采用2002年歐美專家組提出的診斷標準［3］。

1.3 肝功能及免疫指標

使用全自動生化及免疫檢測儀檢測患者的血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉移酶（GGT）、血清白蛋白（ALB）、血清總膽紅素（TBIL）、凝血酶原時間（PT）、部分活化凝血酶原時間（APTT）、國際標準比率（INR）、γ球蛋白、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）和免疫球蛋白A（IgA）。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。因ALT、AST、ALP、GGT和TBIL數(shù)據(jù)資料為偏態(tài)分布，故采用對數(shù)轉換（log10）后，進行2組間獨立樣本t檢驗。檢驗標準α=0.05。

2 結果

2.1 臨床表現(xiàn)

ALD合并pSS組出現(xiàn)黃疸9例（25.7%），皮膚瘙癢5例（14.3%）。ALD組出現(xiàn)黃疸60例（65.2%），皮膚瘙癢26例（28.3%）。

2.2 肝功能及免疫指標檢查結果

如表1所示：比較ALD+pSS患者與單純診斷ALD患者的肝功能水平，2組的AIH病例中，ALD+pSS患者的ALP及TBIL水平顯著低于ALD患者；2組的PBC病例中，ALD+pSS患者的ALT、AST及TBIL水平顯著低于ALD患者。而GGT在2組2型間未見統(tǒng)計學差異。

血清白蛋白及凝血功能比較見表2。2組2型間ALB、PT、APTT和INR均未見統(tǒng)計學差異。

ALD+pSS與ALD 2組2型間γ球蛋白、IgG、IgM和IgA水平比較均未見統(tǒng)計學差異（表3）。

3 討論

pSS是ALD合并其他自身免疫疾病中的常見病之一。其肝損害發(fā)生率在國外為6.10%～26.17%，國內(nèi)為19.14%～23.12%。目前，國內(nèi)外的研究主要集中于對ALD本身分型的細化和各種分型之間肝臟損傷、治療方向和預后判斷的比較上，而針對ALD合并pSS病例與單純診斷ALD病例的肝功能比較的研究尚未見報道。本研究收集了單純ALD及ALD合并pSS的2組病例，發(fā)現(xiàn)ALD病例多為女性，且合并診斷pSS的病例均為女性。pSS所合并的ALD多見于PBC。本研究選取的pSS合并ALD的病例中合并PBC組（65.71%）明顯高于ALH組。

表1 ALD+pSS患者與單純診斷ALD患者的肝功能的比較（±s）

表1 ALD+pSS患者與單純診斷ALD患者的肝功能的比較（±s）

注：與 ALD 組比較，1）P<0.05，2）P<0.01.表中數(shù)據(jù)均經(jīng)對數(shù)轉換（log10）.

分組 分型 n ALT（U/L） AST（U/L） ALP（U/L） GGT（U/L） TBIL（μmol/L）ALD+pSS AIH 12 1.95±0.54 1.97±0.51 2.18±0.171） 2.21±0.36 1.34±0.481）PBC 23 1.60±0.451） 1.70±0.451） 2.22±0.35 2.02±0.47 1.29±0.422）ALD AIH 68 2.06±0.39 2.00±0.36 2.37±0.41 2.30±0.53 1.64±0.45 PBC 24 1.93±0.47 2.02±0.44 2.39±0.31 2.17±0.49 1.94±0.45

表2 ALD+pSS患者與單純診斷ALD患者的血清白蛋白及凝血功能的比較（±s）

表2 ALD+pSS患者與單純診斷ALD患者的血清白蛋白及凝血功能的比較（±s）

分組 分型 n ALB（g/L） PT（s） APTT（s） INR ALD+pSS AIH 12 36.64±5.33 14.35±2.75 37.92±7.86 1.27±0.59 PBC 23 34.78±7.00 14.97±5.20 41.83±10.93 1.22±0.63 ALD AIH 68 33.81±5.85 14.43±2.78 38.56±6.22 1.15±0.29 PBC 24 31.87±8.03 15.66±5.20 46.41±21.60 1.31±0.54

表3 ALD與其合并pSS免疫球蛋白指標比較（±s）

表3 ALD與其合并pSS免疫球蛋白指標比較（±s）

分組 分型 n γ球蛋白（%） IgG（g/L） IgM（g/L） IgA（g/L）ALD+pSS AIH 12 30.24±7.92 16.54±4.87 2.50±1.25 4.05±2.23 PBC 23 28.37±10.21 18.86±10.58 2.17±1.29 3.75±1.77 ALD AIH 68 29.36±7.63 20.36±11.49 3.35±2.28 3.07±1.97 PBC 24 27.62±10.60 18.19±5.54 2.63±1.85 3.69±1.85

約半數(shù)的pSS患者可有內(nèi)臟器官受累，多以肺臟、腎臟和肝臟為主。國內(nèi)外對于肺、腎損傷的研究較多，肝損傷研究較少。研究顯示，超過90%的AMA陽性的pSS患者肝活檢病理表現(xiàn)僅處于PBCⅠ期［5］。本文將ALD合并pSS組和單純ALD組按AIH和PBC分型比較，發(fā)現(xiàn)合并pSS的ALD出現(xiàn)黃疸的病例較ALD組少，肝功能指標改變相對較輕，尤其在TBIL表現(xiàn)最為明顯。除此之外，AIH病例中的ALP水平和PBC病例中的ALT、AST水平，ALD合并pSS組都明顯輕于單純ALD組。提示ALD合并pSS患者肝細胞受累程度較輕，對肝功能指標影響較小。有研究指出，合并pSS與不合并pSS的PBC患者比較，肝活檢病理表現(xiàn)中的肝小葉炎癥和漿細胞浸潤無差異［4］，但在AIH合并pSS的病例中門脈炎癥輕于AIH未合并pSS者［4］，這可能是上述肝功能差異的病理基礎。

研究發(fā)現(xiàn)，患有PBC和pSS的患者常具有相同的特點，如小管周圍的炎性浸潤和上皮細胞表面Ⅱ類HLA分子的異常表達。PBC合并pSS的患者膽管和唾液腺都普遍存在CD4 T細胞浸潤［5］；AIH合并pSS的患者肝臟和唾液腺病理都存在顯著的CD3+T細胞浸潤［4］，可能提示肝臟與唾液腺、淚腺或其他外分泌腺具有相同的抗原性，以此成為pSS患者自身免疫反應的靶器官。

血清白蛋白、凝血功能的變化與肝功能分級及預后密切相關。為此，我們也檢測了2組患者的白蛋白和凝血功能指標，發(fā)現(xiàn)大多異常于正常值，說明肝臟的合成功能和凝血功能受到一定影響，但2組間未見顯著差異；免疫球蛋白指標的比較也未見差異。

本研究是對2組疾病患者肝功能的差異性研究，只是提供了我們發(fā)現(xiàn)的一種現(xiàn)象，而不是機制研究，加之該類研究在國內(nèi)外相關報道很少，很難提供解釋其差異原因的文獻支持，不過這至少提示了ALD合并pSS的患者肝功能損傷的程度，為進一步對該類疾病的機制研究、預后判斷和治療方案的選擇提供重要參考。

［1］Manns MP，Czaja AJ，Gorham JD，et al.Diagnosis and management of autoimmune hepatitis［J］.Hepatology，2010，51（6）：2193-2213.

［2］European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines：management of cholestatic liver diseases［J］.J Hepatol，2009，51（2）：237-267.

［3］Vitali C，Bombardieri S，Jonsson R，et al.Classification cri2 teria for sjogren′syndrome：A revised version of the European criteria proposed by the American 2 European consensus group［J］.Ann Rheum Dis，2002，61（6）：554-558.

［4］Matsumoto T，Morizane T，Aoki Y，et al.Autoimmune hepatitis in primary Sj觟gren′s syndrome：pathological study of thelivers and labial salivary glands in 17 patients with primary Sj觟gren′s syndrome［J］.Pathol Int，2005，55（2）：70-76.

［5］Monta觡o-Loza AJ，Crispin-Acuna JC，Remes-Troche JM，et al.Abnormal hepatic biochemistries and clinical liver disease in patients with primary Sj觟gren′s syndrome［J］.Ann Hepatol，2007，6（3）：150-155.