成纖維細(xì)胞生長因子21與代謝綜合征關(guān)系的臨床研究

趙文忠，王 彬，文京奇，曹遠(yuǎn)玲

成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF21)作為新近發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝因子，在調(diào)節(jié)代謝性疾病方面的生理作用逐漸受到關(guān)注。大量研究發(fā)現(xiàn)FGF21可增加能量消耗、降低血漿與肝臟三酰甘油 (TG)及低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)水平［1］;同時，F(xiàn)GF21具有調(diào)節(jié)葡萄糖代謝、發(fā)揮增強脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖能力、降低血糖及抑制胰高血糖素分泌的作用［2］。FGF21表達(dá)異常可能會引起糖脂代謝的紊亂，而糖脂代謝紊亂是代謝綜合征的重要標(biāo)志之一。因此，F(xiàn)GF21可能與代謝綜合征之間存在密切的聯(lián)系。為了探討這一問題，本研究檢測代謝綜合征患者外周血FGF21表達(dá)量，并以頸動脈超聲改變作為代謝綜合征靶器官損害的指標(biāo)［3］，探討FGF21表達(dá)與代謝綜合征的關(guān)系并初步探討其在代謝綜合征靶器官損害中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)2005年國家糖尿病聯(lián)盟 (IDF)發(fā)布的代謝綜合征全球診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，于2010年4月—2011年10月，選取我院住院及門診治療的代謝綜合征患者48例為研究對象，年齡 (58±10)歲;男22例，女26例。選取同期在我院行健康體檢正常的志愿者42例為對照組，年齡 (59±9)歲;男20例，女22例。兩組受檢者的年齡、性別構(gòu)成間有均衡性。兩組受檢者均知情同意，均排除:腦血管意外、甲狀腺疾病、慢性肝病或腎病病史者。

1.2 觀察指標(biāo) 腰圍、收縮壓、舒張壓、總膽固醇 (TC)、TG、LDL－C、空腹血糖 (FBG)、FGF21和頸動脈內(nèi)膜－中層厚度 (IMT)。

1.3 指標(biāo)的檢測方法

1.3.1 生化指標(biāo)檢測 受檢者空腹10 h抽取肘靜脈血5 ml，采用全自動生化分析儀 (TB120，日本東芝)檢測血清TC、TG、LDL－C、FBG。

1.3.2 外周血FGF21表達(dá)量的測定 參照人FGF21酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒說明書，將血清樣品稀釋3倍，然后加入經(jīng)純化的抗人FGF21抗體預(yù)先包被的96孔板中，在450 nm處測定吸光度，獲得標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算血清樣品中FGF21的水平。

1.3.3 頸動脈超聲檢測 采用GE Vivid 7型彩色多普勒超聲儀，探頭頻率5～10 MHz。按文獻(xiàn)報道的方法［5］測量頸動脈IMT。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件包進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料以 (±s)表示，采用兩組獨立樣本資料的t檢驗;計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。變量間關(guān)系采用Pearson線性相關(guān)及多元線性逐步回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對照組和代謝綜合征組臨床觀察指標(biāo)的水平比較 兩組受檢者的腰圍、收縮壓、舒張壓、TG、FBG、FGF21、IMT比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05);而兩組LDL－C、TC水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 代謝綜合征患者觀察指標(biāo)與FGF21表達(dá)的關(guān)系 代謝綜合征患者的年齡、腰圍、收縮壓、舒張壓、TG、FBG、IMT與FGF21表達(dá)均呈正相關(guān) (P＜0.05);而 TC、LDL－C與FGF21表達(dá)均無直線相關(guān) (P＞0.05，見表2)。

表1 代謝綜合征組和對照組患者觀察指標(biāo)比較 (±s)Table 1 The comparison of clinical datas between control group and MS group

表1 代謝綜合征組和對照組患者觀察指標(biāo)比較 (±s)Table 1 The comparison of clinical datas between control group and MS group

注:TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL－C=低密度脂蛋白膽固醇，F(xiàn)BG=空腹血糖，F(xiàn)GF21=成纖維細(xì)胞生長因子21，IMT=內(nèi)膜－中層厚度

組別 例數(shù) 腰圍(cm)收縮壓(mm Hg)舒張壓(mm Hg)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL－C(mmol/L)FBG(mmol/L)FGF21(ng/L)IMT(mm)對照組 42 77±11 121±12 79±10 4.7±0.9 1.63±0.56 2.90±0.60 5.2±0.6 268±64 0.91±0.60 MS組 48 98±20 145±38 90±23 5.1±1.4 2.69±1.90 3.37±1.13 8.9±2.8 378±89 1.57±0.61 t 值3.125 2.796 2.342 1.102 2.795 2.125 4.372 5.13 0.01 4 3.987 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 0.23 ＜0.01 0.07 ＜0.01 ＜0.01 ＜

表2 FGF21與代謝綜合征相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性Table 2 The relativity between FGF21 and MS

2.3 FGF21表達(dá)影響因素的分析 以FGF21表達(dá)為應(yīng)變量，以上述有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為自變量，行多元線性回歸分析，腰圍、FBG和TG進入多元線性回歸模型 (P＜0.01，見表3)。

表3 FGF21影響因素的多元線性回歸分析Table 3 Analysis of multivariate linear regression in the factors of FGF21

2.4 頸動脈IMT影響因素的分析 以頸動脈IMT為應(yīng)變量，以上述有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為自變量，行多元線性回歸分析，F(xiàn)GF21、FBG進入多元線性回歸模型 (P＜0.05，見表4)。

表4 頸動脈IMT影響因素的多元線性回歸分析Table 4 Analysis of multivariate linear regression in the factors of carotid IMT

3 討論

本研究的主要發(fā)現(xiàn):(1)代謝綜合征患者血FGF21表達(dá)增加，腰圍增加、FBG升高和TG升高是FGF21表達(dá)增加的獨立危險因素;(2)代謝綜合征患者頸動脈IMT增厚，F(xiàn)GF21表達(dá)增加和FBG升高是IMT增厚的獨立危險因素，提示FGF21表達(dá)增加可能是代謝綜合征患者早期動脈粥樣硬化病變的重要危險因素。

研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21具有多種代謝調(diào)節(jié)的生物學(xué)效應(yīng)［1－2］，主要與糖脂代謝紊亂及改善胰島功能障礙疾病相關(guān)。FGF21具有獨立的類胰島素作用，可改善葡萄糖代謝;同時，F(xiàn)GF21可通過抑制固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白－1、減少與脂肪酸及TG合成有關(guān)的基因表達(dá)、激活解偶聯(lián)蛋白1與2的表達(dá)，增加能量消耗、促進脂肪利用和脂類排泄，從而降低TG水平。因此，生理水平的FGF21是參與糖、脂能量代謝調(diào)節(jié)的重要因子之一。在臨床2型糖尿病及非酒精性脂肪肝患者血漿中FGF21水平明顯升高［6］，且在控制其他因素后，其與病情的預(yù)后顯著相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，代謝綜合征患者血清FGF21水平較體檢正常者高，提示代謝綜合征患者FGF21水平代償性增加。進一步分析發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征的各組分如年齡、腰圍、收縮壓、舒張壓、TG、FBG、頸動脈IMT均與FGF21表達(dá)呈正相關(guān)，即代謝綜合征的各組分均可能導(dǎo)致FGF21表達(dá)增加，其中腰圍、FBG和TG水平增加是FGF21水平增加的獨立危險因素，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)尚未見報道。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征的重要組分與FGF21呈正相關(guān)，似乎與FGF21生理功能相悖。然而，深入研究代謝綜合征的病理生理過程后，我們認(rèn)為，代謝綜合征早期出現(xiàn)代謝紊亂，機體尚具備部分調(diào)節(jié)能力，因此FGF21水平是代償性增加。基礎(chǔ)研究證實，用含高脂、低糖類食物喂養(yǎng)的KD鼠，其肝臟FGF21表達(dá)水平顯著升高，在恢復(fù)正常飲食后，F(xiàn)GF21的表達(dá)水平則下降［1］。另外，由于血糖受多種因素調(diào)節(jié)，在多種因素的參與下，F(xiàn)GF21對血糖的調(diào)節(jié)作用便顯得微不足道［1］。Chen等［7］的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21水平增加是2型糖尿病的獨立危險因素，且與腰圍和FBG水平高度相關(guān)。這提示FGF21表達(dá)可能在代謝綜合征的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，值得進一步深入研究。

代謝綜合征的各個組分均是動脈粥樣硬化的危險因素，臨床流行病學(xué)研究結(jié)果表明，代謝綜合征患者具有很高的心血管事件發(fā)生率。FGF21雖然參與了代謝綜合征的發(fā)生和發(fā)展過程，但是增高的FGF21對代謝綜合征患者動脈粥樣硬化病變形成的影響目前尚不清楚。目前關(guān)于FGF21與心血管疾病的研究鮮有報道，本研究采用高分辨率外周血管超聲技術(shù)，檢測了代謝綜合征患者的頸動脈，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征患者IMT明顯增厚。相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)FGF21增加與頸動脈IMT相關(guān)，而腰圍增加、FBG升高和TG升高均是FGF21表達(dá)增加的獨立影響因素。多因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)BG增高和FGF21表達(dá)增加均是頸動脈IMT增厚的獨立危險因素，其偏回歸系數(shù)分別為0.621和0.390。IMT增厚作為反映早期動脈粥樣硬化的指標(biāo)，已經(jīng)成為評價亞臨床器官損害的指標(biāo)［8－9］。由此推論，F(xiàn)GF21表達(dá)增加參與了代謝綜合征患者動脈粥樣硬化病變的發(fā)生和發(fā)展過程，其機制目前尚不清楚。

綜上所述，F(xiàn)GF21參與了代謝綜合征的發(fā)生和發(fā)展，是代謝綜合征靶器官損害的重要參與因素。闡明FGF21及其信號傳導(dǎo)機制將為代謝綜合征及其靶器官損害的防治提供新思路。

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