抗精神病藥所致的錐體外系反應及其防治

林 琳，瞿發林

1 抗精神病藥所致EPS簡介

目前認為，其發生機制可能與抗精神病藥阻斷黑質-紋狀體通路多巴胺D2受體，引起多巴胺系統功能降低和乙酰膽堿系統功能相對增強有關。也有可能與中樞去甲腎上腺素機制或DA/NE功能失衡有關。通常有類帕金森反應、靜坐不能、急性肌張力障礙、遲發性運動障礙4種表現形式。

2 引起EPS的常用抗精神病藥物

臨床上根據各類抗精神病藥物的作用強度、鎮靜作用和EPS的不同，選用時有所側重。

2.1 經典抗精神病藥

2.1.1 吩噻嗪類 此類藥物應用最廣，根據與吩噻嗪環相聯的側鏈不同，又分為二甲胺類(如氯丙嗪、三氟丙嗪)、哌嗪類(如奮乃靜、氟奮乃靜)和哌啶類(如甲硫達嗪、哌普嗪)。哌嗪類的抗精神病作用較強，無明顯鎮靜作用，但EPS明顯，其中，氟奮乃靜的EPS發生率高達80%;哌啶類的抗精神病作用較弱，鎮靜作用較明顯，EPS相對少見;二甲胺類的作用介于上述兩類之間。氯丙嗪的EPS一般發生在給藥初期，常見為肌張力增高、不安和震顫，偶見動眼危象和急性活動障礙。通常減量或給予抗震顫麻痹藥處理，臨床上一般不預防性地并用抗震顫麻痹藥。甲硫達嗪為吩噻嗪類的哌啶衍生物，作用與氯丙嗪相似，其抗精神病尤其是治療幻覺妄想方面不如氯丙嗪，但EPS少見。

2.1.2 硫雜蒽類(噻噸類) 包括氯普噻噸、替沃噻噸和氟哌噻噸。其中，氯普噻噸抗腎上腺素和抗膽堿作用較弱，錐體外系反應較少，而氟哌噻噸在大劑量使用時，其EPS發生率顯著增加，而療效并無相應增高，甚至有導致猝死的報道。

2.1.3 丁酰苯類 包括氟哌啶醇、三氟哌多和氟哌利多等，此類藥物的主要不良反應就是 EPS。其中氟哌啶醇的EPS發生率高達80%左右，以急性運動障礙和靜坐不能最為常見。氟哌利多具有安定和止吐作用，在麻醉科也廣泛應用［1］。氟哌利多可阻滯紋狀體中的多巴胺受體，使興奮性遞質乙酰膽堿的效能占相對優勢，從而引起EPS，包括肌張力的變化和不自主運動。所以對于氟哌利多所引起的EPS，通常應用具有中樞抗膽堿能藥，如安坦、苯甲托品、東莨菪堿等，恢復多巴胺與乙酰膽堿遞質之間的平衡。經典抗精神病藥EPS比較見表1。

2.2 非經典抗精神病藥 包括氯氮平、利培酮和奧氮平等，是目前抗精神病治療中的研究熱點。

2.2.1 氯氮平 給藥劑量需個體化，由小劑量開始逐漸調整用量，且每日量應采取分次服用的原則，其主要不良反應為植物神經紊亂，幾乎不產生EPS，但也有大劑量服用氯氮平引起EPS的個案報道［2］;Li等［3］報道，長療程使用氯氮平的少數患者出現遲發性運動障礙，但是癥狀較輕，甚至不為患者察覺。因此，在使用氯氮平過程中，出現EPS時，也要注意鑒別究竟是氯氮平的不良反應還是疾病本身的表現。對于難治性精神分裂癥患者，De Lucena等［4］進行了氯氮平聯合非選擇性NMDA受體拮抗劑美金剛(Memantine)的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究(12周)，結果顯示，聯合治療組患者的陰性和陽性癥狀均得到改善，而且EPS未見顯著性增加。

2.2.2 利培酮 對陽性癥狀(如妄想、幻覺、思維障礙、猜疑)與陰性癥狀(如情感淡漠、社會退縮、語言貧乏)均有療效。常見的不良反應有EPS、焦慮、失眠、高催乳素血癥等。Haas等［5］進行了利培酮的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究(6周)，結果表明，利培酮每天1～3 mg和4～6 mg對青春期患者均有很好的療效，但是大劑量組的EPS發生率較低劑量組高，提示每天1～3 mg的治療劑量對青春期患者更為理想。SPHERE研究［6］顯示，利培酮長效注射劑所致 EPS發生率為1.1%。Hawley等［7］報道，對于穩定期精神分裂癥患者，改用長效注射劑型的利培酮25～50 mg，每2周肌注1次，可以顯著改善EPS評分。

2.2.3 奧氮平 對精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均有效，也可緩解與精神分裂癥有關的情感癥狀。常見的不良反應為體重增加、嗜睡、口干、便秘、頭暈等，也可發生EPS，但發生率較低。Hori等［8］的研究顯示，奧氮平對藥物誘導錐體外系癥狀評分(Drug-induced extra-pyramidal symptoms scale，DIEPSS)無顯著影響。

2.2.4 其他 帕潘立酮(Paliperidone)的1項臨床研究［9］顯示，其 EPS發生率較低(帕潘立酮50 mg和100 mg劑量組的發生率分別是5%和8%)。Asenapine的研究［10］顯示，該藥治療精神分裂癥和雙向情感障礙的療效與奧氮平相當，但是EPS發生率高于后者。Grootens等［11］進行的齊拉西酮和奧氮平的1項為期8周的隨機、雙盲、多中心的頭對頭研究結果顯示，齊拉西酮組患者需要使用雙環哌丙醇(Biperidone)來控制EPS的頻率更高。1項針對1 728例患者的喹硫平上市后安全性研究［12］顯示，其EPS發生率約1%，另一項針對青春期患者的研究［13］顯示，該藥EPS發生率較利培酮低。非典型抗精神病藥EPS比較見表2。

表2 非典型抗精神病藥EPS比較

2.3 其他抗精神病藥 舒必利屬苯甲酰胺類，適用于緊張型精神分裂癥及難治性病例，對中腦-邊緣系統的D2受體親和力高，而對紋狀體的親和力較低，其EPS較少見。洛沙平(克塞平)和嗎茚酮(嗎啉酮)的EPS類似氯丙嗪，均不常用。Blonanserin的初期試驗［14］顯示，該藥對陰性和陽性癥狀均有效，短期臨床試驗顯示，其在改善陰性癥狀方面優于氟哌啶醇，而且EPS發生率較后者低。最近，通過美國 FDA批準的新藥 Iloperidone［15］的4個短程(4～6周)和3個長程(52周)臨床試驗均顯示，該藥是一種有效且安全的藥物，其EPS輕微。抗精神病藥的療效和EPS比較見表3。

表3 抗精神病藥的療效和EPS比較

3 抗精神病藥所致EPS的防治

3.1 使用EPS不良反應小的藥物 非經典抗精神病藥尤其是氯氮平、奧氮平、利培酮和喹硫平等的EPS發生率較低，同時，結合其引起高催乳素血癥和體重增加等不良反應的程度不同而選擇最適當的藥物。

3.2 個體化用藥 針對患者的個體情況和藥物本身的特點選擇合適的藥物。例如，甲硫達嗪作用緩和，適用于門診及老年患者。對于青春期患者，氯氮平、喹硫平等抗精神病藥引起的EPS和高催乳素血癥的不良反應均較低，耐受性良好。

3.3 注意劑量和療程 利培酮的隨機雙盲試驗提示，1～3 mg/d對青春期患者較為理想，增大劑量并不增加療效，反而增加EPS的發生率［5］。

3.4 對癥治療 在抗精神病治療過程中出現EPS時，除了換用EPS發生率低的抗精神病藥，還可以聯合抗膽堿能藥物或者普萘洛爾等對癥治療。苯海索(安坦)通過阻斷膽堿能受體而減弱黑質-紋狀體通路的乙酰膽堿作用，抗震顫效果好，也能改善運動障礙和肌肉強直，對僵直和運動遲緩效果差，不良反應較阿托品輕。苯扎托品(芐托品)的機理類似阿托品，還具有抗組胺和局部麻醉作用，可用于治療藥物引起的類帕金森病癥狀，外周反應輕。有報道，口服普萘洛爾改善抗精神病藥所致靜坐不能的臨床有效率達92.3%，異丙嗪為86.5%(P ＞0.05)［16］。

需要注意的是，治療帕金森病的左旋多巴對EPS無效，因為多巴胺受體被這些抗精神病藥所占據，不能再與外源性多巴胺結合。對于遲發性運動障礙，可能因多巴胺受體長期受阻斷，受體敏感性增加或反饋性促進突觸前膜多巴胺釋放增加所致，用抗膽堿能藥反而使癥狀加重，抗多巴胺藥使此反應減輕。

3.5 中醫藥治療 根據辨證論治和整體觀念的原則，中醫理論認為EPS當屬于“肝風”范疇。又可分為虛證和實證，前者主要是肝腎不足，后者包括肝陽上亢、肝風內動和痰淤阻滯。治療則以滋補肝腎、鎮肝熄風、滋陰降火、養血活絡、清熱化痰、活血化瘀為大法［17］。

3.5.1 補肝腎藥 如首烏、黃芪、熟地黃、枸杞、桑寄生等可調整中樞神經遞質(如多巴胺、乙酰膽堿)的含量和受體數量，明顯抑制小鼠或大鼠血清及腦組織中過氧化脂質的合成，提高超氧化物歧化酶及谷胱甘肽過氧化酶的活性;又有研究認為，枸杞含類似阿托品、東莨菪堿等的抗膽堿成分，可對抗膽堿能系統的過度興奮。在處方中補益藥多使用較大劑量，如黃芪多用到60～120 g，而且多同時配伍鎮肝息風藥以取標本兼治之意。宋曉密等［18］應用加味逍遙散加減治療3例抗精神病藥所致錐體外系癥狀，取得較好療效。

3.5.2 鎮肝熄風藥 大致包括動物藥和植物藥。前者包括龜板、龍骨、牡蠣、僵蠶、地龍、蜈蚣、全蝎等;后者包括天麻、鉤藤等。現代藥理學研究認為，常用的配伍藥地龍、僵蠶、天麻、鉤藤、白芍、甘草等有鎮靜、催眠、抗驚厥等作用，能明顯抑制小鼠自主活動、減少大腦皮層自發電活動;全蝎、白芍藥對神經肌肉接頭有阻斷作用，可松弛肌肉。

3.5.3 清熱化痰開竅藥與活血化瘀藥 清熱化痰開竅藥包括菖蒲、膽南星、竹茹、川貝母等，活血化瘀藥包括丹參、三七、桃仁、紅花等;精神分裂癥患者多病史很長，且有長期服藥史，容易有痰熱和淤血夾雜，所以在使用補益藥和鎮肝息風藥時配伍此兩大類藥用做佐藥，也可以隨證加減。

另外，中醫理論認為，中醫藥治療精神分裂癥需要從以下3點做起:①守法守方，療程長;②補肝腎藥大多滋膩，長期應用須加陳皮、麥芽、木香等醒脾健胃藥;③重視精神調養，這樣更符合生物-心理-社會-環境的新醫學模式的要求。但是，按照辨證論治的思想，中藥處方不能對每個患者都固定不變，這樣就給開展大規模的多中心、隨機、對照臨床試驗增加了難度。

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