香草醛葡萄糖苷希夫堿衍生物Ⅳ的合成與結構表征

王建華，郭小宇，渠 弼

香草醛(Vanillin，p-OH-o-℃H3-ph-CHO)是一種重要的天然產物，主要存在于天然植物香草和桉樹葉中［1］，屬于芳香醛類化合物。香草醛具有抑制中樞神經的作用，可用于鎮靜、抗驚厥、抗癲、治療神經性頭疼等癥［2-3］。希夫堿 (Schiff base)是具有抗炎、殺菌作用的亞胺類化合物。早在1966年，研究者就發現了希夫堿及其金屬配合物具有抗癌活性［4-5］，但當其濃度增大至可顯示生物活性時，由于香味的原因而難以使用。香草醛轉變為其葡萄糖苷—葡萄糖香草醛后，無揮發性，沒有香味，水溶性好，而且體內和體外實驗測定顯示，其生物活性作用并沒有改變［6］。本研究首先合成葡萄糖苷鍵的香草醛，此化合物再與不同的芳香胺或脂肪胺反應合成相應的希夫堿。依據藥物拼合原理，將香草醛進行結構改造和修飾［7］，合成含有香草醛結構的一系列希夫堿，以研究更有利于細胞吸收、療效更好、毒性更低且兼具二者活性的藥物。

1 實驗部分

1.1 主要儀器及試劑 Kofer顯微熔點測定儀表;Perkin-Elmer-2400型元素分析儀;IR-440型紅外光譜儀(日本島津公司，KBr壓片);Bruker Avance 3001HNMR核磁共振儀(以MeOD為溶劑，TMS為內標);Waters Q-Tof micromass質譜儀(電噴霧離子化，正離子方式檢測，Capillary:3 000 V)。所用試劑香草醛、對氯苯胺等均為分析純或化學純。

1.2 合成部分

1.2.1 母體化合物的合成 ①溴代四乙酰葡萄糖(I1)的合成［8-9］:在500 mL圓底燒瓶中，投入 40 mL醋酐和0.24 mL高氯酸，混合均勻。緩緩加入10 g葡萄糖(冰鹽浴)反應30 min，溫度控制在40℃以下。加入3 g紅磷，緩緩加入液溴18 g(約6 mL，比重3.14)和水3.6 mL，溫度控制在20℃以下，用電動攪拌器反應3 h。加入30 mL氯仿，將混合液倒入80 mL冰水中，分取氯仿層，過濾。用等體積冰水洗滌2次，水層用氯仿洗2次，合并氯仿，以Na2CO3洗去痕量酸性物質至pH=6。加CaCl2適量及少許Na2CO3和0.5 g活性碳，于室溫輕攪0.5 h，過濾，于60℃下減壓蒸去氯仿，殘留物加入等體積無水乙醚溶解。于冰箱中放置過夜，即析出白色晶體，過濾，得產品12.5 g，產率56.96%，熔點(mp):83～85℃(文獻:84℃)。

②四乙酰葡萄糖香草醛苷(2-甲氧基-4-甲酰苯基-2'，3'，4'，6'-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷)的合成(I2):取溴代四乙酰葡萄糖(I1)12.5 g(約30 mmol)溶于80 mL丙酮中，另取香草醛10.6 g溶于10.1 mL 26%NaOH溶液中。將兩種溶液混合，電動攪拌器攪拌，室溫反應12 h。反應畢，于水浴上減壓蒸去丙酮，冷卻后析出黃色油狀物，傾去水層，水洗油狀物，直至變為淡黃色飴糖狀軟塊，干燥后用無水乙醇適當加熱溶解，放置冰箱中冷卻，析出無色針晶，過濾，得產品3.8 g，產率26.24%。mp:143～145 ℃(文獻145～146 ℃)［6］。

1.2.2 目標化合物的合成 香草醛葡萄糖苷Schiff堿化合物Ⅳ的合成:取(I2)0.4 g(約0.75 mol)與50 mL無水乙醇混合，通過回流滴下1 mmol對氯苯胺的無水乙醇溶液50 mL于上述混合液中，3 h滴完。繼續回流2 h，同時用磁力攪拌器攪拌，溫度控制在50～60℃。回流結束后，蒸出部分溶劑，冷卻，過濾，真空干燥，用無水乙醇重結晶。合成反應式見圖1。

圖1 目標化合物Ⅳ的合成反應式(R為p-Cl-ph)

2 實驗結果

成功合成了目標化合物Ⅳ。通過元素分析，IR、1HNMR、MS結構表征對合成的化合物進行驗證，與預期結果一致。見圖1的產物結構式。

2.1 目標化合物Ⅳ的表征數據 化合物:乳白色針狀結晶，mp:120～122℃。可溶于熱的無水乙醇溶液，易溶于丙酮，難溶于水。熔點、產率、元素分析見表1。

表1 化合物(Ⅳ)的熔點、產率及元素分析

2.2 其他表征數據分析

2.2.1 IR 對照母體化合物I2和化合物Ⅳ的紅外光譜，可看出母體化合物的醛基已經反應生成目標化合物中的亞胺基。母體化合物紅外圖譜中，1 690 cm-1(S)處有醛上羰基特征吸收峰，1 757 cm-1(S)處有乙酰基上羰基的強吸收峰。I2的紅外圖譜中，在2 847、2 724 cm-1出現雙峰，是醛基碳氫的伸縮振動vC-H與其彎曲振動δC-H的倍頻發生費米共振引起的，該雙峰強度不大，但對確認醛很有價值，由此可知其是醛類化合物。而Ⅳ的紅外圖譜中這兩個峰的信號消失，1 623 cm-1處為C=N吸收峰。1 590、1 508 cm-1處的吸收峰為苯環的骨架振動，1 224 cm-1處甲氧基的強吸收峰825 cm-1處的吸收峰為苯環的1，4二取代的面外彎曲振動，604 cm-1為苯環上C-H伸縮振動的強吸收峰。見表2。

表2 目標化合物(Ⅳ)的紅外(IR)光譜數據

2.2.21HNMR 2.02(3H，s)、2.06(9H，s)為糖鏈乙酰基上12個質子的信號;3.91(3H，s)為苯環上甲氧基質子的信號;4.20(1H，t)、4.31(1H，d)、4.33(1H，q)、5.14(1H，d)、5.23(1H，t)、5.37(1H，t)、5.40(1H，t)為糖鏈碳上7個質子的信號。7.19(2H，d，J=8.76 Hz)、7.25(1H，d，J=8.28 Hz)、7.43(1H，d，J=8.28Hz)、7.54(2H，d，J=8.79Hz)、7.66(1H，s)為苯環上7個質子信號;8.50(1H，s)為亞胺上的質子信號;3.32及4.89均為溶劑峰，分別是MeOD中未被完全氘代的甲基峰和其中的水峰。

2.2.3 MS Ⅳ分子量 M=591.5(按12C，16O，14N，35.5Cl計算)，在其MS圖中，質量最高峰為613.9和615.9，減去TOF環境下 Na+的質量23，正好等于Ⅳ的分子量。質荷比m/z 591.9、593.9顯然是該化合物溴的同位素(35Cl和37Cl)的分子離子峰。碎片離子峰534.9與Ⅳ失去1個碎片CH3COO-的數值恰好吻合。見表3。

3 討論

在溴代四乙酰葡萄糖的合成中，由于紅磷的可燃性，要小心加入。液溴要緩慢滴加，加入速度快會使溫度難以控制，產物也會部分碳化。在反應過程中，有時由于生成物在冰浴的條件下過于粘稠使攪拌停止，此時需要暫時撤去冰浴，暫時停加反應物使攪拌子恢復攪拌。在合成中間體(I2)的過程中，水洗黃色油狀物時多洗幾次更好結晶。

表3 化合物(Ⅳ)的質譜(MS)數據

目標化合物的合成過程中，有的產物不穩定，在重結晶過程中可能水解，故用無水乙醇重結晶時溶劑要預先無水處理［10］。原料結構中取代基的位置可能是造成產物不穩定的主要原因(嘗試鄰溴苯胺希夫堿的合成沒有成功)。另外，在回收溶劑時需減壓蒸餾，以便溶劑在低溫下即蒸出。

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