利奈唑胺致慢性腎臟病患者轉氨酶升高、血小板減少、乳酸酸中毒一例并文獻復習

趙新菊，王 梅

利奈唑胺是新型口惡唑烷酮類抗菌藥物，與其他抗菌藥物無交叉耐藥，在耐藥革蘭陽性菌感染的治療中具有顯著優勢［1-2］。但慢性腎臟病(CKD)，尤其是終末期腎臟病(ESRD)患者應用該藥治療的經驗尚少。我科收治1例進展至ESRD合并心力衰竭、嚴重肺部感染，且多種抗生素治療無效的患者，最后使用利奈唑胺及莫西沙星，患者發熱得到控制，但出現血小板減少、轉氨酶升高和乳酸酸中毒，停用利奈唑胺、并積極對癥治療后，患者上述指標迅速改善，隨訪1年余，病情無反復。特將此例患者的診治與隨訪情況報道如下，并進行相關文獻復習。

1 病例資料

患者，男，24歲，主因“反復雙下肢水腫2.5年，腹瀉4個月，喘憋伴發熱2d”于2010年12月21日入院。2008年8月，患者曾因“反復雙下肢水腫”在我院就診，化驗血白蛋白15～20 g/L，24 h尿蛋白8～15 g/d，肌酐110 μmol/L 左右，診斷為腎病綜合征，行腎活檢病理示局灶增生性IgA腎病，給予激素及免疫抑制劑，效果不佳。2010年10月前患者門診復診，血肌酐波動在100～140 μmol/L，尿蛋白7～10 g/d。2010年10月后未再復診。患者入院前2d無誘因出現喘憋，夜間不能平臥，咳粉紅色泡沫痰，急診收入病房。患者否認發熱，無腰痛，睡眠尚可，食欲差，稀水樣便，每天10余次，尿量減少至100～200 mL/d，未測體重。入院查體:體溫37.8℃，脈搏112次/min，呼吸24次/min，血壓125/80 mmHg。端坐位，神志清楚，精神差，顏面部水腫，口唇及結膜蒼白，雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及散在濕啰音，心率112次/min，律齊，心尖部可聞及收縮期2～3/6級雜音，腹軟，肝脾肋下未及，全腹無壓痛、反跳痛，腸鳴音正常(4次/min)，雙下肢重度對稱性凹陷性水腫。入院后檢查:血常規:白細胞14.65×109/L，中性粒細胞86.09%，血紅蛋白62.4 g/L，血小板599×109/L。感染相關性檢查:細小病毒、巨細胞病毒、嗜肺軍團菌、肺炎支原體、肺炎衣原體檢查均 陰 性。ESR 146mm/h，C 反 應 蛋 白120 mg/L，PCT(降鈣素原)＞10 ng/mL，真菌d-葡聚糖檢測:＜5 pg/mL，肥達氏反應、布氏桿菌凝集試驗:陰性，多次查血、尿、便培養、深靜脈置管管端培養、痰培養均為陰性。免疫相關性檢查未見陽性發現。鐵蛋白:399.8～955.6 ng/mL(13～400 ng/mL)。多次行胸片、肺CT檢查示:雙肺滲出性改變，考慮肺水腫，伴感染不除外，雙側大量胸腔積液，心影增大。腹部CT:未見感染灶。3次經胸超聲心動圖、1次經食道超聲心動圖(阜外醫院):未見贅生物。患者入院血肌酐1 110 μmol/L，合并心衰，遂給予規律床旁血濾治療，心衰癥狀明顯好轉。患者入院時即有發熱，先后應用多種抗生素效果不佳，患者免疫抑制狀態，發熱使用多種抗生素無效，不能除外耐藥菌株，遂聯用拜復樂400 mg(1次/d)及利奈唑胺注射液(斯沃)計11d(2011年2月12-23日)，患者用藥6d體溫降至正常范圍，用藥第7天(2月18日)復查肝功能正常，谷丙轉氨酶(ALT)5 U/L，谷草轉氨酶(AST)18 U/L，但25日復查ALT 1 580 U/L，AST 1 969 U/L(肝功能情況見圖1)。凝血分析:PTA 31%，患者同時出現血小板減少(血小板變化情況見圖2)，乳酸酸中毒，乳酸最高7.4 mmol/L。考慮為利奈唑胺不良反應。給予保肝、支持治療后，患者轉氨酶降至正常范圍，血小板恢復正常，乳酸酸中毒糾正。患者一般情況穩定，準予出院。院外規律血液透析，隨訪1年余，患者目前一般情況好，血小板、肝功能在正常范圍。

圖1 患者肝功能變化情況

圖2 患者血小板變化趨勢

2 討論

CKD是世界范圍內的公共健康問題。研究表明，30歲以上人群CKD患病率為7.2%，而64歲以上人群CKD患病率則高達23.4%～35.8%［3］。且CKD患病率仍在不斷升高，ESRD患者亦逐年增多［4-9］。心血管疾病和感染是導致ESRD患者死亡的兩大主因，感染不僅通過直接途徑增加患者死亡率，同時還因為激活炎癥，間接增加患者死亡風險［10-11］。由于CKD患者本身即存在不同程度的免疫缺陷:尿毒癥毒素影響、缺乏某些細胞因子、繼發性甲狀旁腺功能亢進癥、血液透析使用生物相容性差的膜材料，這些都可能導致免疫抑制［12］。治療過程中使用激素、免疫抑制劑等藥物，使CKD患者尤其是ESRD患者感染發生率較一般人群明顯增高，感染情況可能更為復雜。

利奈唑胺主要與細菌50S亞基上核糖體RNA的23S位點結合，阻止形成70S始動復合物，從而抑制細菌蛋白質的合成，發揮抑菌作用，與其他抑制蛋白合成的抗菌藥物無交叉耐藥性，體外也不易誘導產生耐藥性，對MRSA、耐萬古霉素腸球菌(VRE)、多重耐藥肺炎鏈球菌(MDRSP)等有強大的抗菌活性。有報道，利奈唑胺可以有效治療感染性心內膜炎、結核和厭氧菌感染［1-2，13］。其血漿蛋白結合率約為30%。主要由肝臟代謝(50%～70%)，但不通過人體細胞色素P450酶代謝，也不抑制人體細胞色素同工酶(1A2、2C9、2C19、2D6、2El、3A4)的活性。利奈唑胺因其藥理作用獨特、適用人群多樣(老年、腎功能不全、輕至中度肝功能不全患者用藥時無需調整劑量)，在臨床的應用日益廣泛。

隨著利奈唑胺用藥日益廣泛，其不良反應也越來越受到關注。早期，利奈唑胺Ⅲ期臨床試驗結果表明，應用利奈唑胺的患者藥物相關的不良反應發生率顯著高于對照藥物組，但嚴重的藥物不良反應發生率相似，因不良反應導致停藥幾率以及死亡風險亦相似，只是應用利奈唑胺患者的胃腸道不良反應發生率高于對照藥物組［14］。利奈唑胺不良反應包括:①血液系統:血栓性血小板減少癥、貧血或全血細胞減少。Kuter等［15］研究表明，這3種不良反應的發生率分別為:血栓性血小板減少癥1/1 700，貧血1/2 900，全血細胞減少1/6 000。盡管利奈唑胺血液系統不良反應發生率與對照藥物相似，但在長療程治療(如用藥超過14d)的患者中，血液系統不良反應發生率顯著提高［16］。Birmingham 等［17］研究表明，治療≤14d的患者血液系統不良反應發生率為1.9%，治療15～28d的患者發生率約為5.1%，而治療＞28d者發生率則高達7.4%。用藥超過2周后，貧血、血小板減少和白細胞減少的發生率分別為9%、4.1%、4.7%［18］。②神經病變:包括周圍神經病變和視神經病變，多與用藥時間長(超過最長推薦療程28d)有關。③肝酶異常:谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、γ-谷胺酰轉移酶、膽紅素升高等［15，24-25］。研究表明，ALT、AST 升高發生率不高于對照藥物(分別為ALT:7.4%vs.7.2%;AST:4.1%vs.5.3%)［15］。④乳酸酸中毒［26-31］:患者可以出現惡心、嘔吐等癥狀，也可以完全無癥狀。

本例患者腎功能受損，應用利奈唑胺共計11d，出現了嚴重的肝損傷、單純血小板下降(臨床上沒有血栓證據)、乳酸酸中毒3種不良反應。利奈唑胺治療時間未超過推薦的14d。查閱文獻發現，腎功能已經受損的患者應用利奈唑胺的不良反應發生率較一般人群高，尤其是血液系統相關的不良反應［32-35］。Vincent等對患有G+細菌感染的ESRD人群和非ESRD人群應用利奈唑胺的有效性和安全性進行了前瞻性隨機對照研究，發現非ESRD組患者血栓性血小板減少癥的發生率為42.9%，而ESRD組患者的發生率高達78.6%。回歸分析顯示，ESRD為發生利奈唑胺相關的血栓性血小板減少癥的獨立危險因素。另外，國內亦有研究顯示，腎功能不全是利奈唑胺致血小板減少風險增加的重要因素［36］。研究表明，利奈唑胺進入人體后，通過腎臟途徑和非腎途徑排泄，約30%的藥物以原型從腎臟直接排出［37］。單次給藥后，利奈唑胺及其代謝產物通過非腎途徑可以完全排出;重復給藥時，利奈唑胺蓄積，其非腎途徑排泄能力飽和，此時腎臟排泄能力對于藥物排泄至關重要。在腎功能受損患者中，利奈唑胺血藥濃度升高［38］。最近，日本有學者在人群中對利奈唑胺進行大樣本的藥代動力學和藥效動力學研究［39］，通過模型模擬發現，對于腎功能不全的患者(肌酐清除率Ccr 10～30 mL/min)，使用利奈唑胺1 200 mg/d，療程為14d時，患者發生血栓性血小板減少癥的風險達32.6%～51%。根據AUC/MIC，研究者認為，對于這部分患者，減量使用利奈唑胺(600 mg/d)安全有效。而對于嚴重腎功能不全者(Ccr＜10 mL/min)，即使給予600 mg/d劑量，發生血栓性血小板減少癥的風險仍然很高。對于利奈唑胺相關的血栓性血小板減少癥的發生機制，有研究表明，血栓性血小板減少癥的患者骨髓中有足夠數量的巨核細胞，因而推斷血小板減少與骨髓抑制無關［40-41］。有研究發現，靜點丙種球蛋白可以改善患者病情，進而推斷其或許與免疫介導有關［41］。日本的研究則表明，利奈唑胺相關的血栓性血小板減少癥除與利奈唑胺暴露有關外，與患者易感性也密切相關［39］。

另外，如果同一個患者發生多種不良反應，在病程上，多種不良反應發生發展較為一致，如本例患者的肝損傷和血小板減少進展較為平行。同時，還提示臨床上即使患者血小板計數仍在正常范圍，一旦出現持續下降趨勢，醫務人員即應給予足夠重視，患者可能已經出現藥物不良反應，需要密切監測。

綜上所述，CKD(尤其是合并腎功能受損)患者應用利奈唑胺并不安全，即使利奈唑胺在推薦療程內，也有發生各種不良反應的風險。利奈唑胺在CKD患者中使用的安全性和耐受性低于一般人群，其安全性和耐受性需要臨床進一步驗證，腎功能受損患者減量使用利奈唑胺同樣安全有效的觀點也需要臨床進一步驗證。建議在CKD(尤其是腎功能受損)患者中使用利奈唑胺時，應密切觀察患者臨床癥狀，增加肝臟功能、血細胞計數和血乳酸的監測頻率，以便早期發現藥物不良反應。

［1］Gary French.Safety and tolerability of linezolid［J］.Journal of Antimicrobial Chemotherapy，2003，51(Suppl):45-53.

［2］曲俊兵.利奈唑胺的研究進展［J］.中國藥業，2010，19(1):60-61.

［3］Zhang QL，Rothenbacherd.Prevalence of chronic kidney disease in population-based studies:Systematic review［J］.BMC Public Health，2008，8:117.

［4］National Kidney Foundation.K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease:evaluation，classification，and stratification［J］.Am J Kidney Dis，2002，39:S1.

［5］Coresh J，Selvin E，Stevens LA，et al.Prevalence of chronic kidney disease in the United States［J］.JAMA，2007，298:2038-2047.

［6］Obrador GT，Pereira BJ，Kausz AT.Chronic kidney disease in the United States:an underrecognized problem［J］.Semin Nephrol，2002，22:441.

［7］Chadban SJ，Briganti E，Kerr PG，et al.Prevalence of kidney damage in australian adults:the aus diab kidney study［J］.J Am Soc Nephrol，2003，14:S131-S138.

［8］Imai E，Horio M，Iseki K，et al.Prevalence of chronic kidney disease(CKD)in the Japanese general population predicted by the MDRD equation modified by a Japanese coefficient［J］.Clin Exp Nephrol，2007，11:156-163.

［9］Zhang L，Zhang P，Wang F，et al.Prevalence and factors associated with CKD:A population study from Beijing［J］.Am J Kidney Dis，2008，51:373-384.

［10］Ishani A，Collins AJ，Herzog CA，et al.Septicemia，access and cardiovascular disease in dialysis patients:The USRDS Wave 2 study［J］.Kidney Int，2005，68:311-318.

［11］Rocco MV，Yan G，Gassman J，et al.Comparison of causes of death using HEMO Study and HCFA end-stage renal disease death notification classification systems.The National Institutes of Health-funded Hemodialysis.Health Care Financing Administration［J］.Am J Kidney Dis，2002，39(1):146-153.

［12］Verkade MA，Van Druningen CJ，Vaessen LM，et al.Functional impairment of monocyte-derived dendritic cells in patients with severe chronic kidney disease［J］.Nephrol Dial Transplant，2007，22(1):128-138.

［13］唐神結，肖和平.利奈唑胺抗結核作用的研究及其最新進展［J］.中華臨床醫師雜志(電子版)，2010，4(1):54-57.

［14］Rubinstein E，Isturiz R，Standiford HC，et al.Worldwide assessment of linezolid's clinical safety and tolerability:comparator-controlled phase III studies［J］.Antimicrob Agents Chemother，2003，47:1824-1831.

［15］Kuter DJ，Tillotson GS.Hematologic effects of antimicrobials:focus on the oxazolidinone linezolid［J］.Pharmacotherapy，2001，21(8):1010-1013.

［16］Gerson SL，Kaplan SL，Bruss JB，et al.Hematologiceffectsoflinezolid:summary of clinical experience［J］.Antimicrob A-gents Chemother，2002，46(8):2723-2726.

［17］Birmingham MC，Rayner CR，Meagher AK，et al.Linezolid for the treatment of multidrug-resistant，Gram-positive infections:experience from a compassionate-use program［J］.Clin Infect Dis，2003，36:159-168.

［18］Bemstein WB，Trotta RF，Rector JT，et a1.Mechanisms for linezolid-induced anemia and thromboeytopenia［J］.Ann Pharm，2003，37(4):517-520.

［19］Bressler AM，Zimmer SM，Gilmore JL，et al.Peripheral neuropathy associated with prolonged use of linezolid［J］.Lancet Infect Dis，2004，4:528-531.

［20］Legout L，Senneville E，Gomel JJ，et al.Linezolid-induced neuropathy［J］.Clin Infect Dis，2004，38:767-768.

［21］Rho JP，Sia IG，Crum BA，et al.Linezolid-associated peripheral neuropathy［J］.Mayo Clin Proc，2004，79:927-930.

［22］Zivkovic SA，Lacomisd.Severe sensory neuropathy associated with long-term linezolid use［J］.Neurology，2005，64:926-927.

［23］Ferry T，Ponceau B，Simon M，et al.Possibly linezolid-induced peripheral and central neurotoxicity:report of four cases［J］.Infection，2005，33:151-154.

［24］Gould FK.Linezolid:safety and efficacy in special populations［J］.J Antimicrob Chemother，2011，66(Suppl 4):3-6.

［25］Jauregui LE，Babazadeh S，Seltzer E，et al.Randomized，double-blind comparison of once-weekly dalbavancin versus twicedaily linezolid therapy for the treatment of complicated skin and skin structure infections［J］.Clin Infect Dis，2005，41:1407-1415.

［26］Pea F，Scudeller L，Lugano M，et al.Hyperlactacidemia potentially due to linezolid overexposure in a liver transplant recipient［J］.Clin Infect Dis，2006，42:434-35.

［27］Kopterides P，Papadomichelakis E，Armaganidis A.Linezolid use associated with lactic acidosis［J］.Scand J Infect Dis，2005，37:153-154.

［28］Palenzuela L，Hahn NM，Nelson RP Jr，et al.Does linezolid cause lactic acidosis by inhibiting mitochondrial protein synthesis［J］.Clin Infect Dis，2005，40(12):113-116.

［29］Soriano A，Miro O，Mensa J.Mitochondrial toxicity associated with linezolid［J］.N Engl J Med，2005，353:2305-2306.

［30］Wiener M，Guo Y，Patel G，et al.Lactic acidosis after treatment with linezolid［J］.Infection，2007，35:278-281.

［31］Scotton P，Fuser R，Torresan S，et al.Early linezolid-associated lactic acidosis in a patient treated for tuberculous spondylodiscitis［J］.Infection，2008，36:387-388.

［32］Wu VC，Wang YT，Wang CY.High frequency of linezolid-associated thrombocytopenia and anemia among patients with end-stage renal disease［J］.Clinical Infectious Diseases，2006，42:66-72.

［33］Lin YH，Wu VC，Tsai IJ.High frequency of linezolid-associated thrombocytopenia among patients with renal insufficiency［J］.Int J Antimicrob Agents，2006，28(4):345-351.

［34］Matsumoto K，Takeda Y，Takeshita A，et al.Renal function as a predictor of linezolid-induced thrombocytopenia［J］.Int J Antimicrob Agents，2009，33(1):98-99.

［35］Soriano A，Ortega M，García S，et al.Comparative study of the effect of pyridoxine，rifampin，and renal function on hematological adverse events induced by linezolid［J］.Antimicrob A-gents Chemother，2007，51(7):2559-2563.

［36］王海燕，崔杰，候莉，等.靜脈注射利奈唑胺致血小板減少的相關因素分析［J］.中國藥物應用與監測，2010，7(5):266-268.

［37］陳東紅，張旭華，吳立華，等.利奈唑胺治療重癥肺炎的臨床療效及安全性研究［J］.實用藥物與臨床，2011，14(5):376-379.

［38］Tsuji Y，Hiraki Y，Matsumoto K，et al.Thrombocytopenia and anemia caused by a persistent high linezolid concentration in patients with renal dysfunction［J］.J Infect Chemother，2011，17(1):70-75.

［39］Sasaki T，Takane H，Ogawa K，et al.Population pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of linezolid and a hematologic side effect，thrombocytopenia，in Japanese patients［J］.Antimicrob Agents Chemother，2011，55(5):1867-1873.

［40］Ebeling F，Helminen P，Anttila VJ.Appearance of ring sideroblasts in bone marrow during linezolid therapy［J］.Scand J Infect Dis，2009，41(6-7):480-482.

［41］Bernstein WB，Trotta RF，Rector JT，et al.Mechanisms for linezolid-induced anemia and thrombocytopenia［J］.Ann Pharmacother，2003，37(4):517-520.