Bixafen的新合成法及其殺菌活性研究

劉 鵬， 楊桂秋， 呂 亮， 李志念， 李 斌

(1.沈陽化工大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，遼寧沈陽 110142;2.沈陽化工研究院有限公司新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)國家重點實驗室，遼寧沈陽 110021)

Bixafen是拜耳公司開發(fā)的一種吡唑酰胺類殺菌劑，屬于琥珀酸脫氫酶抑制劑.用于防治葉枯病、銹病等病害，對甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑產(chǎn)生抗性的殼針孢屬(Septoria tritici)病害有效，可增加作物耐逆性，提高作物產(chǎn)量［1-2］.目前文獻(xiàn)報道的合成路線主要有3條.合成路線1:吡唑酰氯和苯胺反應(yīng)得到酰胺中間體再與3，4-二氯苯硼酸通過 Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制得目標(biāo)物Bixafen，總收率 53.4%［3］.合成路線 2:以 N-乙酰基-2-溴-4-氟苯胺為起始原料，經(jīng)5步合成目標(biāo)物Bixafen，總收率為45.7%［4］.合成路線3:以1-甲基-3-二氟甲基-4-溴吡唑與一氧化碳及聯(lián)苯胺在特定催化劑及高溫高壓下反應(yīng)制得目標(biāo)物，收率 55.2%［5］.

本文在研究現(xiàn)有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合實驗操作、反應(yīng)條件等方面的綜合考慮，選擇新路線(見路線1和路線2)合成Bixafen，并對其殺菌活性進(jìn)行了研究.

1 實驗部分

1.1 主要儀器和試劑

Mercury 300(美國Varian公司)核磁共振儀(溶劑為 CDC13，TMS為內(nèi)標(biāo))，RY-1型熔點儀(天津分析儀器廠).

2-溴-4-氟苯胺(工業(yè)品，體積分?jǐn)?shù)98%)，其他試劑均為市售化學(xué)純或分析純.

1.2 原料1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(化合物1)的合成

100 mL反應(yīng)瓶中依次加入二氟乙酰乙酸乙酯1.66 g(10.0 mmol)、原甲酸三乙酯2.22 g(15.0 mmol)、乙酸酐8.16 g(80.0 mmol)，升溫至回流反應(yīng)4 h，減壓蒸除溶劑，加入二甲苯15 mL，將二甲苯(10 mL)與水(10 mL)混合，再在30 min內(nèi)滴加到甲基肼(1.15 g，質(zhì)量分?jǐn)?shù)40%，10 mmol)中，滴畢，室溫攪拌2 h，取有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶，殘余物經(jīng)柱色譜(淋洗液:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶20)提純得無色油1.31 g.將所得無水油加入到15 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的氫氧化鈉水溶液中，升溫至65℃下反應(yīng)3 h，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)6%的鹽酸將反應(yīng)液的pH值調(diào)到2～3，有白色固體析出，抽濾，濾餅水洗，干燥得白色固體0.6 g，收率54.5%.

1H-NMR(300 MHz，(CD3)2SO)δ:3.91(s，3H)，7.15(t，1H，J=54)，8.29(s，1H)，12.73(s，1H).

1.3 中間體3'，4'-二氯-5-氟聯(lián)苯-2-胺(化合物3)的合成

100 mL反應(yīng)瓶中依次加入2-溴-4-氟苯胺(0.95 g，5.0 mmol)，3，4-二氯苯硼酸(0.95 g，5.0 mmol)、［1，1'-雙(二苯基膦)二茂鐵］二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(PdCl2.dppf，0.04 g，0.05 mmol)、二氧六環(huán)(20 mL)，升溫至回流，2 h后反應(yīng)完畢.反應(yīng)液冷卻至室溫，傾入100 mL水中，用乙酸乙酯(3次×50 mL)萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后濃縮，殘余物經(jīng)柱色譜(淋洗液:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶20)提純得白色固體0.9 g，收率70%.

1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ:3.59(s，2H)，6.69 ～6.73(m，1H)，6.80 ～6.91(m，2H)，7.27 ～7.32(m，2H)，7.52 ～7.57(m，2H).

1.4 N-(3'，4'-二氯-5-氟-［1，1'-聯(lián)苯］-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-酰胺(Bixafen)的合成

100 mL反應(yīng)瓶中依次加入1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(0.9 g，3.4 mmol)、二氯亞砜(1.21 g，10.2 mmol)、甲苯(15 mL)，回流4 h，反應(yīng)液減壓蒸干得油狀物(化合物2).將所得油狀物溶于二氯甲烷，溶液(5 mL)滴加到2-(3'，4'-二氯苯基)-5-氟苯胺(0.6 g，3.5 mmol)、三乙胺(0.35 g，3.4 mmol)、二氯甲烷(15 mL)的混合液中，2 h后反應(yīng)完畢，反應(yīng)液傾入100 mL水中，用乙酸乙酯(3次×50 mL)萃取，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥后濃縮.殘余物經(jīng)柱色譜(淋洗液:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶3)提純得白色固體1.07 g，熔點:141～143 ℃，收率79%.

1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ:3.92(s，3H)，6.76(t，1H，J=54.3 Hz)，6.95 ～6.99(dd，1H，J=3.0，7.8 Hz)，7.09 ～ 7.22(m，2H)，7.46 ～7.52(m，2H)，7.74(s，1H)，7.89(s，1H)，8.06～8.11(m，1H).

1.5 室內(nèi)殺菌活性測定試驗方法

藥液配制:稱取新化合物溶解入2 mL丙酮中，加入含體積分?jǐn)?shù)0.1%吐溫80的水，配制成400 mg/L的藥液20 mL.經(jīng)再稀釋可以制得需要量的低質(zhì)量濃度的新化合物溶液.

噴霧處理:噴霧器類型為立體作物噴霧機(jī)，噴霧壓力為1.5 kg/cm2，噴液量約1 000 L/hm2，同時處理上述試驗材料，然后自然風(fēng)干，24 h后接種病原菌.

結(jié)果調(diào)查:結(jié)果調(diào)查參照美國植病學(xué)會編寫的《A Manual of Assessment Keys for Plant Diseases》，用100～0來表示，以“100”級代表無病和“0”級代表最嚴(yán)重的發(fā)病程度.

2 結(jié)果與討論

2.1 合成方法

對文獻(xiàn)［3］的合成路線進(jìn)行Bixafen合成路線的改進(jìn)，文獻(xiàn)［3］的合成路線如下:

該路線中，吡唑酰氯和苯胺反應(yīng)得到中間體1-c，中間體1-c與 3，4-二氯苯硼酸反應(yīng)得到Bixafen，總收率 53.4%.首先以 2-溴-4-氟苯胺為起始原料，在［1，1'-雙(二苯基膦)二茂鐵］二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物催化下與3，4-二氯苯硼酸反應(yīng)得到 3'，4'-二氯-5-氟聯(lián)苯-2-胺，再與 1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-酰氯作用，兩步反應(yīng)合成Bixafen，對比文獻(xiàn)［3］方法，總收率可達(dá)55.3%，收率提高1.9%.略高于文獻(xiàn)［5］的收率(55.2%)，但文獻(xiàn)［5］需要在高溫高壓(150℃，1.5 MPa)下反應(yīng).因此，對比文獻(xiàn)［5］方法，該合成路線反應(yīng)條件溫和，易操作，更適合工業(yè)化生產(chǎn).

2.2 室內(nèi)殺菌活性試驗結(jié)果

室內(nèi)殺菌活性試驗結(jié)果見表1.試驗結(jié)果表明:Bixafen對小麥白粉病、玉米銹病及黃瓜灰霉病均具有較好的防效，其中對黃瓜灰霉病防效最佳，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.9×10-6測試濃度下對黃瓜灰霉病的防效為100%.

表1 Bixafen對小麥白粉病、玉米銹病及黃瓜白粉病的殺菌活性測試結(jié)果(防效/%)Table 1 The bactericidal activity of Bixafen on wheat powdery mildew，corn rust and cucumber gray mold

3 結(jié)論

以2-溴-4-氟苯胺為起始原料，經(jīng)兩步反應(yīng)合成了Bixafen，總收率55.3%.此路線具有路線短，操作方便，條件溫和等特點.室內(nèi)殺菌活性測定結(jié)果表明:Bixafen具有廣譜的殺菌活性，對小麥白粉病、玉米銹病和黃瓜灰霉病都具有較好的防效，可作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行深入研究.

［1］ 劉婷，田輝凱，童益利，等.吡唑甲酰胺類農(nóng)藥的研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代農(nóng)藥，2009，8(6):5-13.

［2］ 李良孔，袁善奎，潘洪玉，等.琥珀酸脫氫酶抑制劑類(SDHIs)殺菌劑及其抗性研究進(jìn)展［J］.農(nóng)藥，2011，50(3):165-172.

［3］ Ddunkel R，Rieck H，Elbe H L，et al.Disubstituted Pyrazolyl Carboxamides:USA，US2006116414［P］.2006-06-01.

［4］ Joerges W，Heinrich J D，Lantzsch R.Method for the Production of Biphenylamines:Eur，WO2006024388［P］.2006-03-09.

［5］ Zierke T，Rheinheimer J，Rack M，et al.Method for the Production of N-substituited(3-dihalomethyl-1-methyl-pyrazole-4-yl)Carboxamides:Eur，WO 2008145740［P］.2008-12-04.