論質量風險管理在藥品生產企業中的作用

張文慧 袁彥穩

（1 河北省石家莊市石藥集團歐意藥業有限公司，河北 石家莊 050000；2 河北省石家莊市石藥集團恩必普藥業有限公司，河北 石家莊 050000）

論質量風險管理在藥品生產企業中的作用

張文慧1袁彥穩2

（1 河北省石家莊市石藥集團歐意藥業有限公司，河北 石家莊 050000；2 河北省石家莊市石藥集團恩必普藥業有限公司，河北 石家莊 050000）

我國近幾年來藥品不良事件頻有發生，引起了全社會對藥品安全性的廣泛關注。新版GMP的頒布，把藥品質量風險管理提到了一個重要的高度。藥品質量風險管理的概念從質量風險管理的目的、內容、等方面著手，淺析質量風險管理的方向、方式的條款，從而降低藥品質量風險，防止藥品質量事故的發生，為人類的健康制造安全有效、質量可控的放心藥品。

藥品；質量風險；偏差管理

隨著質量風險管理概念的深入及國外藥品風險管理顯著地工作效果，我國對藥品風險管理的相關工作也逐步展開。新頒布的GMP與規范市場的GMP要求更接近，提出了“質量授權人制度”、“變更控制”、“質量風險管理”等內容，明確了新版GMP的發展趨勢及亮點，新GMP的頒布在研發、生產、營銷等方面提出了更高的要求，也提升了制藥企業自身的技術水平。結合新版GMP的“藥品質量的風險管理”，探討運用風險管理，規避藥品質量事故，并有效提高藥品監管效能的方法。

1 藥品質量風險管理的提出及發展

1.1 風險管理的法規依據

FDA早在2002年就發布了“21世紀cGMP——一種基于風險的方法”，首次正式提出在制藥行業中運用風險管理方法，而在ICH Q9發布不久，歐盟就將風險管理加入到了其GMP的法規中（附錄20）。質量風險管理的提出是新版GMP對制藥企業管理水平的提升與完善，促使GMP由經驗型向科學知識管理型提升。

1.2 在考察和借鑒美國藥品生產風險管理經驗的基礎上，對我國藥品生產監管的實際情況進行分析，探討了運用風險管理提高藥品監管效能的方法。提出通過強化風險管理意識，建立信息反饋機制，加強風險全過程監控，可以有效地提高藥品監管效能。

1.3 新版GMP的要求

質量管理在新版GMP列在第2章節，顯示了“質量管理”的重要性。具體項目與條款數歸納如下表，在新版GMP中引入了“質量風險管理”的概念及有原則，這說明對藥品進行風險管理是GMP的要求[1]。見表1。

表1 新版GMP的要求

2 質量風險管理的內容與目的

2.1 質量風險管理的目的

盡可能降低藥品在研發、生產和營銷全過程的風險。因此對藥品進行質量風險管理的目的就是以法規的形式指導藥企規避質量事故的發生。

2.2 質量風險管理包括的內容

一般傾向于將整個風險管理過程分為三個部分，即：風險評估（Risk Assessment），風險控制（Risk Control）和風險回顧（Risk Review）。這是一個持續的過程。

2.2.1 風險評估

風險管理過程的第一步，包括風險識別（Risk Identification），風險分析（Risk Analysis）和風險評價（Risk Evaluation）三個部分。風險識別是指確認工藝、設備、系統、操作等等中間存在的風險，指出風險在哪里；風險分析是對指出的各個風險進行分析，一般會分析每個風險發生的嚴重性（Severity）以及發生的可能性（Possibility）；然后在風險評價中結合風險的嚴重性和可能性得出一個風險的等級。可以分為1、2、3、4…….；也可以分為高，中，低。其中的難點在于風險分析，需要有相當經驗的QA相關人員以及技術人員共同完成。比如投料的稱量過程，因為很明顯一般反應對物料的配比要求很精確，所以一旦稱量錯誤，就會造成很嚴重的問題，所以可以將這里風險的嚴重性定義為高，而如果稱量過程沒有適當的SOP，人員沒有經過相關的培訓或沒有第二人核對，那么這個操作發生錯誤的可能性可以定義為高或中，這樣根據嚴重性和可能性就可以將這個風險的等級定義為高。

2.2.2 風險控制一般包括風險降低（Risk Reduction）和接受風險（Risk Acceptance）兩個部分。風險降低是針對風險評估中確定的風險進行改進，并降低風險。接受風險是考慮到風險等級和降低風險所需的成本兩個方面，從而規定一個可以接受的風險等級，一旦風險降低至該等級，就接受該風險而不用再采取更嚴格的措施進一步降低風險（因為理論上風險是不可能降為零的）。舉個例子：比如上面確定的稱量風險，可以通過SOP的應用，操作人員的培訓及第二人核對制度而將風險發生的可能性降為低或很低，這樣綜合風險的嚴重性和可能性，該稱量風險就會降為中或低。其中的難點是制定什么樣的風險接受標準，這需要以相當的經驗來幫助判斷。因為風險的接受意味著接受對產品的風險，所以一定要慎重。當然也可以通過后面的實際生產和操作來進行調整。

2.2.3 在風險控制與最后的風險回顧中間一般會包括一個風險交流（Risk Communication）的步驟，是指在采取了風險控制措施以后，需要通過實際的生產或操作來檢查上述風險控制的措施是否有效，是否可以將風險降低至預期的等級。

2.2.4 風險回顧

是指通過一段時間的運行，需要對整個系統的風險進行審核，因為之前采用的風險控制措施也許沒有效果，也或許工藝或設備等發生了一些變更，從而需要對整個過程進行再評估（當然，這里的工作量是相對少的），甚至如果變更是個很重大的變更，應該在變更執行完以后就立刻開始風險回顧的工作。 綜上所述，風險管理是一個連續的工作，需要長期的跟蹤和回顧，如果按照良好的規范來進行，那么后期的工作將會越來越少，風險也會越來越低。

3 藥品質量風險管理在藥品企業的應用

3.1 風險控制的方法

主要體現在人員、硬件和軟件3個部分。①人員。產生風險或質量缺陷與相關聯的工作人員的職業自身素質、崗位培訓、操作水平等有關，因此應采取相應的措施，加以改進或彌補，比如提高入職人員的素質要求，加強崗位培訓，以此來控制質量風險的發生。②硬件。從環境、廠房、設備以及原輔材料方面尋找出影響質量風險的因素，并加以控制，比如嚴格管理供應商審計，加強設備維護及巡檢等方面。③軟件。對相關聯的文件進行控制，如加強文件的起草、發放、回收等方面的管理，嚴格執行雙人復核制度等。

3.2 風險控制的措施

制定風險控制措施應符合3個原則：有效、可控、效果顯著檢查。①有效：指控制措施針對性強，有的放矢，治根，能防范風險的再發生。②可控：指可操作性強，解決具體性問題，不做表面工作。③效果顯著：風險控制措施實施后杜絕，杜絕藥品不良事件的再次發生，彌補質量缺陷，提高藥品質量，已達到風險控制的預期效果。

3.3 風險審核

在風險管理流程的最后階段，應該對風險管理程序的結果進行審核，尤其是對那些可能會影響到原先質量管理決策的事件進行審核。風險管理是一個持續性的質量管理程序，應當建立階段性審核檢查的機制，審核頻率應當建立在相應的風險水平之上。如如果我們對前例清潔方法進行審核，在建立了SoP、驗證、培訓和雙人復核等措施后，風險已經降低到可以接受的標準。在使用一段時間后，我們再審核事件時，新的風險可能是由于廠家清潔劑的處方變化帶來的潛在風險，對此我們可以通過供應商審計或者簽訂處方變更通知協議等措施將風險規避。

3.4 風險溝通

在風險管理程序實施的各個階段，決策者和相關部門應該對進行的程度和管理方面的信息進行交換和共享，即進行風險溝通。通過風險溝通，能夠促進風險管理的實施，使各方掌握更全面的信息從而調整或改進措施及其效果。

3.5 質量風險管理方式

分為前瞻性管理和回顧性管理：①質量風險前瞻性管理：對于已經作出評估結論的質量風險，但是還沒有藥品上市并進入流通環節，可以采用前瞻性方式進行管理，做到事先排除預防，這種方式可以用于工藝變更、供應商改變、環境改變等引起的質量風險管理。②質量風險回顧性管理：對已經發生的質量問題，在經過評估、溝通，評審后為防止再發生，在藥品生產、制造、貯存、運輸以及使用過程中可以采用回顧性管理方式進行管理，以避免類似事件再次發生。

4 質量風險管理的方向

影響藥品質量的主要因素，主要表現在人員、設備、原輔料、工藝、包轉材料等方面。 建立有效地、可行的風險管理制度是企業風險管理的主要方向。

4.1 針對質量風險容易發生的兩方面，即工藝變更和供應商變更，分別建立供應商審計制度，變更管理制度，工藝規程變更管理制度，工藝驗證管理，持續的穩定性研究方案等各項制度。

4.2 工藝變更引起的質量風險 任何一個批準實施并經過驗證的生產工藝在變更時都會或多或少影響產品質量，這就要求對工藝變更進行質量風險的管理，評估其對質量產生的影響的大小，并進行有效的工藝驗證，以確保藥品質量標準符合規定。

4.3 供應商變更引起的質量風險的管理 原輔料、包裝材料在藥品生產過程中如果發生變更也會對藥品產生質量缺陷。新版GMP中對供應商的資質審批作了明確的規定，在供應商發生變化時要進行有效的審計、驗證并做好穩定性研究考察，確保藥品質量不受影響。

5 結束語

藥品質量風險管理就是質量管理方針、程序和實踐規范的系統應用，以對風險進行評估、控制和交流。有效的質量風險管理可以促進更好的決策，也可以向管理者提供更多的保證，保證公司處理潛在風險的能力，也會影響直接法規疏忽的程度和水平。此外，質量風險管理可以促進各方資源的更好利用。

[1] 美國聯邦政府.PART 211 CURRENT GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR FINISHED PHARMACEUTICALS(2008年修訂)[S].國家食品藥品監督管理局:藥品生產質量管理規范2010版.

R97

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1671-8194（2012）07-0282-03