高三尖杉酯堿與柔紅霉素在急性白血病治療中對(duì)心臟毒性的影響

1 資料與方法

1.1 一般資料

2007年7月～2010年10月本院收治的APL初診患者共55例,根據(jù)患者骨髓和外周血細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞組織化學(xué)染色、白血病細(xì)胞免疫表型分析、染色體核型分析、熒光原位雜交(FISH)、白血病相關(guān)基因等進(jìn)行診斷分型。

所有APL患者隨機(jī)分為HHT治療組和DNR治療組。HHT組方案:維甲酸+HHT誘導(dǎo)治療、HHT+Ara-c±維甲酸鞏固治療3療程。DNR組方案:維甲酸+DNR誘導(dǎo)治療、DNR+Ara-c±維甲酸鞏固治療2療程,米托蒽醌+Ara-c±維甲酸鞏固治療1療程。誘導(dǎo)治療HHT劑量為 2 mg/(m2·d),用 7天;鞏固治療 2.5 mg/(m2·d),用6天。誘導(dǎo)治療DNR劑量45 mg/(m2·d)×3 d DNR 劑量 45 mg/(m2·d)用 3 d;Ara-c劑量 100 mg/(m2·d)d1-6 。

1.2 方法

所有患者化療前常規(guī)檢測(cè)心肌酶學(xué)(包括CK、CKMB、LDH、a-HBDH、AST)、心電圖和心臟彩色多普勒?qǐng)D,患者經(jīng)誘導(dǎo)緩解并鞏固治療2療程后復(fù)查心肌酶學(xué)、心電圖和心臟彩色多普勒。將兩組患者化療前后各項(xiàng)心臟功能指標(biāo)加以比較,并對(duì)兩組患者加以比較。

2 結(jié) 果

2.1 55例APL患者的臨床資料(見(jiàn)表1)

表1 APL患者HHT組和DNR組患者的臨床資料

2.2 心肌酶變化

DNR組患者化療后LDH、a-HBDH、AST出現(xiàn)了不同程度的下降,而CK、CKMB較前無(wú)明顯改變(見(jiàn)表2)。

表2 DNR組化療前后心肌酶學(xué)改變

HHT組患者化療后 LDH、a-HBDH、AST同樣出現(xiàn)了不同程度的下降,而CK、CKMB較前無(wú)明顯改變(見(jiàn)表3)。LDH、a-HBDH、AST的下降可能與腫瘤負(fù)荷下降有關(guān)。

表3 HHT組化療前后心肌酶學(xué)改變

2.3 心電圖變化情況

DNR組2例患者中出現(xiàn)ST-T改變,主要表現(xiàn)為ST短低平、下移,出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)速 5例;HHT組3例出現(xiàn)ST-T改變,竇性心動(dòng)過(guò)速4例。發(fā)生率均較低,兩組比較無(wú)明顯差異(P=0.758)。

2.4 心臟彩色超聲多普勒改變

2組患者均出現(xiàn)不同程度的左室射血分?jǐn)?shù)的下降,其中DNR組患者化療前后左室射血分?jǐn)?shù)改變無(wú)明顯差異,而HHT組患者化療前后左室射血分?jǐn)?shù)下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表4)。DNR組患者中左室射血分?jǐn)?shù)下降 10%以上者7例,占25%;HHT組患者中左室射血分?jǐn)?shù)下降10%以上者8例,占29.6%;2組患者射血分?jǐn)?shù)下降10%以上的患者比例相比較,無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.749)

表4 DNR和HHT組患者化療前后左室射血分?jǐn)?shù)比較(%)

4 討論

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展,急性髓系白血病的療效得到顯著提高。在AML治療中蒽環(huán)類抗腫瘤藥物(如DNR)和高三尖杉酯堿(HHT)占據(jù)重要地位[1],其應(yīng)用明顯提高了急性髓系白血病的療效,但伴隨而來(lái)的不良反應(yīng),尤其是心臟毒性限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。文獻(xiàn)報(bào)道,接受蒽環(huán)類藥物治療的兒童腫瘤患者,心臟相關(guān)死亡事件的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的5～8倍[2-3];但對(duì)于HHT在臨床應(yīng)用過(guò)程中的心臟毒性目前未見(jiàn)報(bào)道。近期,作者正在隨機(jī)比較HHT和DNR為基礎(chǔ)的方案治療APL的療效,為比較DNR和HHT的心臟毒性奠定了基礎(chǔ)。

蒽環(huán)類藥物心臟毒性的發(fā)生機(jī)制可能與下列因素有關(guān);自由基的作用;鐵離子代謝紊亂;蛋白質(zhì)合成障礙[4-6]。其臨床表現(xiàn)分為3種類型:急性、慢性和遲發(fā)性。急性心肌毒性主要指在用藥過(guò)程中或用藥后1周內(nèi)發(fā)生的心肌損傷、急性左心衰竭、心包-心肌炎綜合征,與藥物劑量無(wú)關(guān),主要表現(xiàn)為短暫的心動(dòng)過(guò)速、節(jié)律異常和非特異性心電圖改變,常可自行緩解,急性心力衰竭的報(bào)道罕見(jiàn)。慢性心肌損害主要為心肌細(xì)胞損傷和壞死使左室收縮功能下降導(dǎo)致心功能下降或心力衰竭,與劑量呈正相關(guān)。

研究表明:DNR累積劑量超過(guò)550 mg/m2時(shí),發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)明顯提高[7]。需要指出的是,蒽環(huán)類藥物不存在絕對(duì)安全的用量,應(yīng)在心臟保護(hù)與抗腫瘤療效間權(quán)衡利弊。遲發(fā)性心臟毒性為患者完成治療1年后出現(xiàn)左室結(jié)構(gòu)和功能改變,并逐漸進(jìn)展,最終導(dǎo)致心力衰竭,發(fā)生率與隨訪時(shí)間呈正相關(guān)[8]。本組患者中DNR組患者DNR累積劑量達(dá)到405 mg/m2?；熐昂蠡颊咝募∶笇W(xué)未見(jiàn)明顯升高,LDH、a-HBDH、AST水平反而下降(表2),可能與LDH、a-HBDH、AST并非心肌特異性指標(biāo),受多種因素(包括腫瘤)有關(guān)。患者初診時(shí),腫瘤負(fù)荷較高,影響LDH、a-HBDH、AST水平;化療后腫瘤負(fù)荷明顯下降,LDH、a-HBDH、AST同樣也隨之下降。心電圖檢查:DNR組患者中出現(xiàn)ST-T改變的2例表現(xiàn)為:ST短低平、下移,出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)速5例。心臟彩色超聲檢查發(fā)現(xiàn)對(duì)于患者心肌功能的影響主要表現(xiàn)在左心室射血分?jǐn)?shù)的下降。雖然DNR組患者化療前后左心室射血分?jǐn)?shù)比較未見(jiàn)明顯差異,追其原因可能與部分患者初診時(shí)存在貧血,發(fā)熱等癥狀導(dǎo)致心率增快,射血分?jǐn)?shù)下降;化療后心率恢復(fù)正常,射血分?jǐn)?shù)上升有關(guān)。但從數(shù)據(jù)中可以看到射血分?jǐn)?shù)下降10%以上的患者占 25%,仍表明DNR對(duì)于患者心肌功能存在一定程度損害。

HHT是從三尖杉屬植物中提取的生物酯堿,為細(xì)胞周期非特異性藥物,對(duì)于G1、G2期細(xì)胞殺傷作用最強(qiáng),其可使多聚核糖體解聚從而抑制真核細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成,也可抑制DNA的合成。臨床研究表明:HHT對(duì)AML、慢性粒細(xì)胞白血病(CML)及骨髓增生異常綜合征(MDS)等都有一定的作用[9]。其主要副作用為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害。心血管系統(tǒng)副作用常見(jiàn)為影響患者心律,一過(guò)性低血壓(1次劑量大于3 mg/m2時(shí)常見(jiàn))及慢性心肌毒性[10]。HHT在臨床應(yīng)用中對(duì)于心臟功能影響尚未見(jiàn)報(bào)道,本文分別從心肌酶、心電圖、心臟彩色超聲及與DNR的對(duì)比進(jìn)一步描述HHT的心臟毒性。HHT組患者化療前后心肌酶變化與DNR組大致相同(詳見(jiàn)表3),未見(jiàn)明顯升高,LDH、a-HBDH、AST反而下降,考慮其原因可能與DNR組大致相同。心電圖改變:HHT組出現(xiàn)ST-T改變的3例,竇性心動(dòng)過(guò)速4例,與DNR組患者比較無(wú)明顯差異(P=0.918)。HHT組患者化療前后左室射血分?jǐn)?shù)比較,化療后左室射血分?jǐn)?shù)與化療前比較存在差異(P=0.034)。左室射血分?jǐn)?shù)下降10%以上的患者8例,占29.6%,但比較HHT組與DNR組患者左室射血分?jǐn)?shù)下降 10%以上的比例,兩者無(wú)明顯差異。

從本組所有患者可以看出,DNR和HHT都具有不同程度的心臟毒性,主要表現(xiàn)在對(duì)心臟節(jié)律的影響和心肌損害。HHT對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)的影響稍大于DNR。提示我們對(duì)于出現(xiàn)心肌損害的患者,不僅應(yīng)該謹(jǐn)慎應(yīng)用DNR,對(duì)于HHT的應(yīng)用更應(yīng)慎重,應(yīng)盡快了解HHT的最大累積劑量。在AML治療中,如何有效地監(jiān)測(cè)心臟功能、及時(shí)控制藥物劑量是預(yù)防和減少藥物心臟毒性的重要措施。參照國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn),建議在每次化療之前應(yīng)常規(guī)行心電圖、心肌酶譜及超聲心動(dòng)圖等檢查,用于檢測(cè)患者的心臟功能,根據(jù)患者心臟功能和疾病情況考慮化療用藥,達(dá)到在取得最大治療效果的同時(shí)減少患者心臟損害。

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